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《中国医科大学》 2003年
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大肠癌、胃癌PTEN基因编码蛋白表达及其相关因素的研究

李晓玲  
【摘要】: 前言 胃癌、大肠癌是消化道发病率很高的两个恶性肿瘤,且发病率和死亡率呈上升趋势。肿瘤细胞生长的无限性和浸润转移是肿瘤的最重要特征,是胃癌、大肠癌治疗失败导致死亡的主要原因。而肿瘤细胞的生长及浸润转移受多种癌基因和抑癌基因的调控。 PTEN是近年来发现的肿瘤抑制基因,编码一种具有蛋白磷酸酶和磷酸酯酶双特异性功能的蛋白质。其磷酸酯酶功能是使PIP3去磷酸化,而PIP3是胰岛素和表皮生长因子等细胞生长因子及其受体在细胞内的第二信使。PTEN通过降低PIP3水平,抑制AKT活性,从而抑制细胞生长、促进细胞凋亡。PTEN的蛋白磷酸酶活性是使FAK去磷酸化,FAK是整合蛋白介导的信号传导和细胞周期进展的关键分子,PTEN通过抑制FAK介导的细胞浸润、转移及生长,从而抑制肿瘤的浸润和转移。有研究显示PTEN在大肠癌及胃癌中均有不同程度的表达降低或缺失。 EGFR/erbB-1、HER2/erbB-2是Ⅰ型RTKs成员,具有内源性酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白,这种激酶活性决定细胞多种生物学功能如细胞生长、分化、运动及生存等。EGFR家族的主要信号传导通道是Ras-raf-MAP-kinase通道,另一个重要通道是通过PI-3-Kinase和其下游的蛋白激酶Akt(PKB)通道。当受体与高亲和性的配体结合后,EGFR形成同二聚体或与EGFR家族其它成员形成异二聚体,导致内源性酪氨酸蛋白激酶激活,酪氨酸自磷酸化,最终引起一系列反应,将信息传递给细胞内的转录因子从而影响相关基因的功能。由于表皮生长因子受体家族是细胞信号传导的中心环节,认识到针对信号传导异常环节进行治疗的重要性及可行性。目前,一些针对1型受体酪氨酸激酶的靶向治疗已应用于临床,因而确定癌组织酪氨酸激酶受体表达及基因状况,筛选适于该项治疗的病例,实施个体化的治疗显得尤为重要。 ECD是介导同质细胞间黏附的一组跨膜糖蛋白,主要分布在上皮细胞,是建立与保持上皮细胞极性和细胞间紧密连接的关键分子。钙粘蛋白表达增高,癌细胞间连接紧密,使癌细胞不易脱落转移,当其表达下调或缺 失时将使同型细胞无法相互粘连,这有利于肿瘤浸润性生长与转移。已有 研究表明ECD异常表达与胃癌的进展有关。 目的 观察大肠癌刊飞N基因编码蛋白产物表达以及EGFR、C一erbB一2蛋 白表达及其基因扩增状态。比较分析大肠癌PTEN蛋白表达与EGFR、C- ethB一2表达的关系,探讨基因扩增在预测大肠癌靶向治疗的意义。另外 对参与浸润转移的重要细胞毅附因子ECD及川下N蛋白在胃癌组织中表 达的研究,探讨其在胃癌浸润转移中的作用及与胃癌生物学行为和预后的 关系,期望发现预测胃癌浸润转移的分子生物学指标,为临床治疗提供科学 依据。 方法 收集122例大肠癌术后病例资料及常规石腊包埋标本,采用SABC方 法检测大肠癌组织中PTEN、EGFR、C一ethB一2蛋白的表达。应用双色标 记的FISH方法对EGFR、C一erbB一2免疫组化染色阳性的20例大肠癌标 本进行基因扩增检测,随机选择10例阴性病例做为对照进行EGFR、C- erbB一2的FISH分析。另收集100例外科手术切除胃癌石腊包埋标本,采 用SABC方法检测胃癌组织PTEN蛋白及ECD的表达。 结果 1.PTEN蛋白在正常大肠粘膜上皮细胞中均呈阳性表达。癌细胞中表 达部位一般在细胞核及细胞核膜上,少数病例同时有细胞浆的阳性表达, PTEN异常表达率为65.57%,其中表达下调率为58.20%,表达缺失率为 7.38%。这种异常表达与大肠癌组织学类型、Dukes分期及淋巴结转移密切 相关(p0.05)。 2.在大肠癌组织中,EGFR蛋白可在细胞浆及细胞膜中表达,阳性表达 率为44.26%,膜表达率为n.48%。多数阳性表达的癌细胞常呈巢状分 布,EGFR表达与肿瘤组织学类型密切相关(P0.05),但与PTEN蛋白表 达无密切相关关系(P0.05)。而只有3例C一ethB一2呈阳性表达,阳性 率为2.46%。其中2例为高水平表达,且伴PTEN蛋白表达明显下调。 3.对17例大肠癌IHC检测EGFR呈膜表达及部分胞浆表达的病例进 行FISH分析,在仅有的一例IHC3+病人癌组织中,可见EGFR基因扩增, 且DM、HSR两种不同形式的扩增同时存在;9例IHCZ+病例中,有两例可 见核内多倍染色体信号,无基因扩增。其余7例同正常粘膜上皮细胞,未见 基因扩增。 另外,对C一erbB一2免疫组化结果阳性的三例进行FISH分析后,显示 强阳性表达的2例均呈HSR形式基因扩增,IHCI十者无基因扩增。 4.PTEN蛋白、ECD在非癌胃戮膜中均呈阳性表达。胃癌组织中lyTEN 蛋白低于周围正常胃豁膜,蛋白缺失率为59.0%。弥漫型胃癌PTEN蛋白 缺失率(65.71%)明显高于肠型胃癌(43.33%)(P0.05);伴有淋巴结转 移的胃癌组织中的缺失率(64.47%)明显高于无淋巴结转移的胃癌(41. 67%)(P0.05);盯EN蛋白缺失患者比阳性表达患者预后差(P二0. 0066)。 ECD在胃癌组织中异常表达率为42 .0%,弥漫型胃癌ECD异常表达 率(48 .57%)明显高于肠型胃癌(26 .67%)(P0.05);ECD异常与胃壁浸 润深度有关(P0.05)。 结论 1.盯EN蛋白异常表达与大肠癌发生、发展密切相关,可做为大肠癌预 后判断的一个重要分子生物学?
【学位授予单位】:中国医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2003
【分类号】:R735

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【参考文献】
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