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幽门螺杆菌相关性胃疾病凋亡特性及其调控机制的研究

宋春芳  
【摘要】: 前言 幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)由B Marshall和R Warren于1983年从胃粘膜分离培养成功,这次事件掀起了胃肠病学研究史上的一场革命,开创了胃肠病学的新纪元。目前Hp是世界上感染率最高的细菌之一,是慢性胃炎、消化性溃疡的直接原因,得到国际医学界的肯定。1994年WHO将其列为一类致癌因子,是胃癌的共同病因。大量的研究表明,Hp感染与胃溃疡、浅表性胃炎和萎缩性胃炎、胃癌、胃粘膜淋巴瘤等密切相关。尽管Hp与慢性感染关系密切,但只有很少一部分发展成消化性溃疡,更少的一部分发展成胃癌。 研究发现,Hp作用于胃癌形成过程的起始阶段,被认为是胃癌形成的始动因子。以往关于Hp与胃癌形成关系的研究,主要集中在Hp引起胃粘膜上皮细胞过度增殖方面,认为胃癌的形成是细胞无限增殖所致的细胞集聚,最近的研究显示Hp感染可引起胃粘膜上皮细胞增殖和凋亡的异常,二者之间的失衡在胃癌的发生中起着重要作用。胃癌的发生过程中不仅存在细胞增殖,同时也存在细胞凋亡,肿瘤细胞凋亡与增殖的比例失调。 Hp感染目前被证实可引起胃粘膜上皮细胞增殖与凋亡的异常,且与胃癌密切相关,但Hp的致癌机理至今尚未阐明,Hp相关性胃疾病的生物学特征也有待深入研究。 细胞凋亡是由基因调控的主动死亡过程,1972年由Kerr首先提出,已成为当今生命科学研究的新热点。细胞凋亡是多种生理、病理因子参与,由凋亡相关基因启动的。许多炎症介质和细胞因子均影响凋亡过程。 现已知有多种癌基因参与胃癌凋亡的调控,尤其是bcl-2/bax基因被认为与胃癌细胞凋亡关系最为密切。但在胃癌的形成过程中,Hp感染与凋亡相关基因bcl-2/bax的关系如何,至今尚未阐明。本研究采用脱氧核糖核酸末端转移酶介导的dUTP缺口末端标记(TUNEL)技术对正常胃粘膜、Hp相关性胃疾病及胃癌进行凋亡的生物学研究,旨在探讨Hp感染对胃粘膜上皮细胞凋亡的影响,揭示Hp相关性胃疾病的某些生物学特征。同时采用免疫组化技术检测了Hp相关性胃疾病中凋亡相关基因bcl-2/bax的 表达,通过探讨Hp感染与Bcl-2/Bax蛋白表达水平的关系,进一步揭示 地感染引起胃上皮细胞凋亡与增殖失衡导致胃癌形成可能的分子机制。 白细胞介素8*L-8)是1987年YOshimur发现的第一个趋化因子,定 位于人染色体4q12-21,长5.2协,由4个外显子和3个内含子组成,是一 种多源性、多功能性的细胞因子,有启动和促进炎症反应的作用;胃粘膜上 皮细胞是IL-8一个主要来源,IL-8是Hp相关性胃疾病发生发展中的一 个重要调节因子。 一氧化氮(NO)作为一种自由基,既能直接损伤细胞DNA,又能诱导细 胞凋亡,具有双刃效应。NO与细胞凋亡的关系是目前NO生物学研究的前 沿。 IL-8、NO之间、H者与地感染之间的关系如何,以及它们如何参与 胃癌的形成,至今尚未见报道。我们通过检测有无HP感染及不同CagA分 型的 HP相关性胃疾病患者血清中几-8及 NO的浓度,观察 NO*L-8与 HP感染的关系,进而探讨HP感染引起胃上皮细胞凋亡与增殖失衡导致胃 癌形成的可能调控机制。 实验材料与方法 110例患者均来自辽宁省庄河胃癌高发区。检验标本包括胃粘膜活检 组织和血清,其中胃粘膜正常者26例;浅表性胃炎23例;萎缩性胃炎36 例;胃癌 25例。经 HP检测刀P阳性者 56例(包括 36例 CagA阳性菌株和 20例 CagA阴性菌株厂出p阴性者 54例。 实验方法 常规IIE染色,进行病理诊断。HP组织学检测刀P基因 PCR检测及 Hp IgG抗体ELISA法检测等三种方法联合判定Hg感染情况。三项结果中 有两项或两项以上阳性者诊断为Hp阳性,否则为阴性。 HP的 CagA分型采用 PCR法。 弓物序列:5’-GGCAATG肌盯CCTGGAGC皿GGC-3’ 5’一 GGAAATCTFFAATCTCAGffeGG—3’ Bcl-2/Bax蛋白表达检测采用免疫组化法。 IL-8浓度采用ELISA法检测。 NO浓度采用镀铜镐粒还原法检测血清硝酸盐/亚硝酸盐,间接检测血 ·2· 清NO浓度。 统计学分析采用SPSS软件处理/检验,方差分析比较各组间差异。 结 果 本研究包括以下三个部分: 论文1:幽门螺杆菌相关性胃疾病胃粘膜上皮细胞凋亡的特点 结果显示:胃癌组和Hp阳性浅表性胃炎组、萎缩性胃炎组失去了正常 胃粘膜凋亡细胞的分布特点。从浅表性胃炎到胃癌,凋亡指数(AI)逐渐降 低一<0.05人 Hp阳性浅表性胃炎组的凋亡指数(AI)显著高于正常胃粘 膜和 HP阴性组(P<0.of厂0P阳性萎缩性胃炎组和胃癌组的 AI低于 HP 阴性相应病变组。 论文 2:幽门螺杆菌相关性胃疾病 Bcl—2/Bax蛋白的表达及意义 结果显示:BCI-2蛋白表达阳性率从正常组N.00%入浅表性胃炎组 门3.00%入萎缩性胃炎组橱8.90%)到胃癌组K0.00%)有逐渐升高趋势, Bax蛋白表达阳


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