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《中国医科大学》 2003年
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HIV-1感染者免疫特征与耐药基因研究

张旻  
【摘要】: 前言 艾滋病,即获得性免疫缺陷综合症(AIDS),由人类免疫缺陷病毒(HIV)引起,主要感染破坏人体的CD4+T淋巴细胞,损害人体免疫系统,并发各种机会性感染,最终导致死亡,是人类最严重的传染病之一。至2002年底,全球有HIV感染者6000余万,其中有三分之一已死于艾滋病,无一国家可以幸免,我国HIV感染者已达100多万,处于艾滋病快速增长期,流行形势十分严峻。 HIV进入机体后,感染、破坏CD4+T淋巴细胞,而CD4+T淋巴细胞是调节机体免疫反应的关键细胞,病毒不断损伤破坏CD4+T淋巴细胞,导致机体免疫功能紊乱,最终破坏机体免疫系统,引发各种机会性感染,造成死亡。艾滋病治疗的目的就是通过抑制HIV复制来恢复或重建机体免疫功能。在抗HIV感染的免疫过程中,细胞免疫起着决定性的作用。当HIV感染CD4+T淋巴细胞后,CD4+T淋巴细胞产生并释放多种细胞因子,刺激细胞毒性T淋巴细胞(CTL)、淋巴细胞因子激活的杀伤细胞(LAK)、自然杀伤细胞(NK)等多种杀伤细胞分化、增殖,直接杀死HIV感染细胞,或通过CTL、NK分泌多种细胞因子,如IFN-γ、TNF-α进一步刺激其它细胞的增殖、分化。细胞免疫中,细胞因子具有重要的调节作用。正常人体中,辅助T淋巴细胞(Th)分泌Ⅰ型或Ⅱ型细胞因子,分别调节细胞免疫和体液免疫,相互制约,共同维持机体的免疫平衡。Imami等人发现体内细胞因子存在漂移现象,HIV-1感染早期Ⅰ型细胞因子水平较正常对照高,而进入艾滋病期的患者体内以Ⅱ型细胞因子为主,Ghose R等人也证实Ⅰ型细胞因子有利于保护HIV感染者,而Ⅱ型细胞因子则不利于病情的控制。目前国内少有关于细胞因子的研究报道,为了解我国HIV感染者细胞因子变化情况,我们选取了34例HIV感染者对其体内细胞因子水平进行检测。 目前艾滋病治疗主要是抗病毒药物治疗,最有效的方法是高效抗逆转录病毒治疗(HAART),在HIV复制周期中最关键的两个阶段是HIV RNA的逆转录和病毒蛋白的翻译、加工,HAART治疗就是通过抑制病毒的逆转录酶(RT)和蛋白酶阻止HIV复制,达到清除体内病毒,恢复和重建机体免 疫功能的目的。HAART治疗相对于单一药物治疗,增加了对病毒的作用靶 点,产生相加或协同的更强的抗病毒能力,并减少了单一用药的剂量,降低 了毒副作用,但长期的临床观察发现,皿人RT仍不能彻底清除潜伏于脑组 织和淋巴结中的病毒,并且随着HAART的广泛应用,发现HIV-二出现了 交叉耐药和多药耐药,据美国和西欧的研究表明,约5—16%的新感染者已 感染了HIV-二耐药株。国外研究已证明在治疗前检出耐药变异预示着抗 病毒治疗失败或疗效降低,法国的VIRADApp前瞻性研究发现,根据基因 型分析结果改进治疗方案的患者治疗6个月后,病毒载量显著低于对照组 汗<o.0门。*加dero和*劝血等人发现,*V-二耐药变异与病毒亚型有 很大关系。我国目前还未开展大规模艾滋病临床治疗,少有关于HIV耐药 研究的报道,随着我国艾滋病人数日渐增多,临床治疗已刻不容缓,我国 HIV感染者的亚型复杂,不能完全照搬国外耐药变异研究经验,因此,建立 我国HIV耐药变异分析方法,进行病毒亚型与耐药变异相关研究,开展耐 药监测对于我国艾滋病防治具有重要意义。 材料和方法 1.研究对象:所选病例均按《中华人民共和国HIV/AIDS诊断标准入经 中国医科大学艾滋病确认实验室确认。 2.流式细胞仪测定 CD4+T淋巴细胞绝对计数 3.美国 ROche公司 COBAS AMPLOCOR自动载量仪测定血浆病毒载量 4.34例感染者按1993年美国CDC艾滋病监测病例分类及扩大的诊断 标准分为A山两组,E LISLISA方法测定*V-l感染者血浆中IL-12、IFN- Y、IL-10、IL-6水平 5.纯化HIV刁感染者血浆中HIV刁 6.套式PCR扩增HIV-IRNA pci区基因 夕侧弓物: MAW—26:’W’--H GAA ATG TGG AAA GGA AGG AC RT—21:CTG TAT ’t’mn TGC TAT TAA GTC ’I’IT TGA TGG G 内侧引物: PRO—l:CAG AGC CAA CAG CCC CAC CA ·2· RT—20:CTG CCA Gh CTA GCT CTG CT C 7.纯化PCR扩增产物 8.A扭377全自动DNA测序仪测定HW-二RN A pl区部分基因序列 (蛋白酶1—99密码子和逆转录酶二-200密码子) 测序引物:RT-20:CTG CCA Gh CTA GCT CTG Cw C RT—l:171A AAG CCA GGA ATG GAT GG 9.Bi砸dit软件分析测序结果,网上与国际参比序列比对,辨别蛋白酶 和逆转录酶耐药基因变异,并与病毒亚型结合分析,病人HIV刁亚型分类 参照中国医科大学艾滋病实验室应用HMA方法进行的HIV-lenv区亚型 分析。 结 果 *与健康对照相比,mV-且感染者血浆IL一12水平显著降低(P<o. 0二),1*N-Y、IL-ic水平显著升高(P<o*二),IL-6水平明显升高(P<o. 05)。 2·A组血浆IF’N-Y水平明显高于 B组,IFN-Y水平降低与疾病进展 密切相关(P<o.05)。 3.
【学位授予单位】:中国医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2003
【分类号】:R512.91

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