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磷脂酰肌醇3-激酶与胞外信号调节激酶在人乳腺癌中的活化及其相关性分析

张英  
【摘要】: 摘要 乳腺癌是严重危害女性健康的恶性肿瘤之一,尽管常规采取的外科手术治疗及术后的放化疗已经有了多次的改良,但是乳腺癌仍具有很高的发病率和死亡率。因此,科学家们致力于寻找乳腺癌敏感而特异的标记物的研究,从而为乳腺癌的早期诊断、预后评估及抗癌治疗提供新的靶点。对于乳腺癌的发病机制目前仍不十分清楚,近期的研究表明,许多与乳腺癌的发生有关的癌基因和抑癌基因,如:EGFR、erB家族、c-jun和c-myc等等,为调控细胞生长分化信号转导途径的成员。 细胞信号转导途径的异常是细胞癌变的重要机制之一,其中MAPK途径与PI3-K途径是参与细胞生长、增殖、分化和转化等过程的重要信号途径,与肿瘤的信号转导关系密切,且两条途径之间具有交叉作用,即PI3-K途径的Akt可以直接磷酸化MAPK途径的Raf的保守位点,而使Raf失活,从而抑制MAPK信号转导途径。磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidvlinositol 3-kinase,PI3-K)与胞外信号调节激酶(Extracellular Signal-regulated Kinase,Erk)分别为PI3-K途径和MAPK途径的重要成员,可被多种有丝分裂刺激信号活化,通过逐级磷酸化作用,将胞外刺激信号从胞膜经胞质转至胞核,激活某些转录因子,调控相关基因的转录,在细胞癌变过程中具有重要作用。 本研究分别从PI3-K和Erk2的蛋白表达、激酶活性及mRNA表达三方面,对37例乳腺癌、6例非典型增生-原位癌和15例良性增生病变进行研究,以明确Erk2和PI3-K在乳腺正常组织—良性增生—非典型增生—原位癌—乳腺癌动态过程中的变化,阐明PI3-K途径和MAPK途径在乳腺癌发生过程中的作用。应用Western blot方法测定蛋白表达;激酶活性检测测定其磷酸转移酶效率;RT-PCR方法检测mRNA表达。 PI3-K是由p110催化亚单位和p85调节亚单位组成的异二聚体。关于PI3-K在人乳腺癌中的研究很少,只有一篇关于PI3-Kp85亚单位蛋白表达增加的报导。本研究第一部分不仅在蛋白水平,而且首次在激酶活性和mRNA水平,研究了PI3-K在乳腺正常组织—良性增生—非典型增生— 博士学位论文 原位癌书L腺癌动态过程中的变化。采用 Western blot方法测定 PI3-Kp85 亚单位蛋白表达;经免疫沉淀纯化PI3-K,以磷脂酚肌醇(PhOSph对油1 Inositol,PI)为底物,用激酶活性检测方法测定其磷酸转移酶效率;RT干CR 方法检测PI3-Kp85亚单位mRNA表达。结果表明,PI3-K无论在蛋白表 达,还是在激酶活性和mRNA表达方面,在乳腺癌组织中,均处于高水 平,而在乳腺良性增生和非典型增生一原位癌组织中无明显增高趋势。说 明PI3-K在乳腺癌形成后才被活化,提示PI3-K途径参与乳腺癌后期进 展阶段的信号转导。 目前对于Erk与乳腺癌关系的研究,已发现在人乳腺癌中Erk蛋白及 其磷酸化蛋白的表达和激酶活性增高,原位RT-PCR的研究表明乳腺癌 细胞中 Erk mRNA亦增加。为了进一步明确 Erk在人乳腺癌发生过程中的 作用,本研究第H部分分别从蛋白表达、激酶活性和mRNA水平,首次 研究了ErkZ在乳腺正常组织一良性增生一非典型增生一原位癌一乳腺癌 动态过程中的变化。通过 Western blot方法,我们分别对乳腺癌、非典型 增生一原位癌、良性增生及乳腺正常组织,进行了ErkZ蛋白水平的测定, Er的蛋白表达的变化表现为:乳腺癌一非典型增生一原位癌>良性增生>乳 腺正常组织;经过特异的免疫沉淀方法纯化ErkZ蛋白,以髓基质蛋白 (Myelin Basic Protein,MBP)为底物,分别对乳腺癌、非典型增生一原位 癌、良性增生及乳腺正常组织,测定其磷酸转移酶活性的变化,结果表现 为:乳腺癌一非典型增生一原位癌>良性增生一乳腺正常组织;应用 RT二CR方法,分别对乳腺癌、非典型增生一原位癌、良性增生及乳腺正 常组织,进行了ErKm**A表达的研究,结果呈现乳腺癌/典型增生一 原位癌>良性增生>乳腺正常组织的趋势。我们的研究说明Er比在乳腺癌 发生的动态过程即乳腺正常组织一良性增生一非典型增生一原位癌停L腺 癌过程中被活化,ErkZ在乳腺癌发生的起始阶段与进展阶段均处于活化 状态,提示MAPK途径参与乳腺癌发生的信号转导。 鉴于PI3-K途径和MAPK途径之间存在交叉关系,在论文第三部分 我们将PI3-K与ErkZ激酶活性进行了相关性分析,以进一步明确两条途 径在乳腺癌发生中是否存在协调关系。相关性分析表明,在乳腺癌阶段, PI3-K与ErkZ激酶活性呈负相关,而在非典型增生一原位癌,良性增生及 周围正常组织中,无明显相关性。在乳腺癌组织中,PI3-K与ErkZ激酶 2 博卜学位论文 活性呈负相关,提示我们PI3-K途径和MAPK途径在乳腺癌的发生过程 中可能存在某种协调关系,这与PI3-K途径对MAPK途径具有抑制作用 的报导相符;另外,我们的研究表明PI3-K与ErkZ在乳腺癌组织中处于 活化状态,而在非典型增生一原位癌组织中,ErkZ表现为活化状态,PI3-K 则无明显变化,在良胜增生组织中,


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