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《中国医科大学》 2001年
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转化生长因子β_1及其Ⅰ和Ⅱ型受体与肾脏疾病关系的研究

张玉侠  
【摘要】: 近年来有关肾小球硬化机制研究最多的是转化生长因子β(transforminggrowth factor β,TGF-β)所起的作用。转化生长因子β(TGF-β)在ECM积聚中发挥着重要作用,许多实验已证实TGFβ可促使ECM沉积,是肾小球疾病进展的重要介导因子。因此,对TGF-β家族的研究越来越受人们的重视。也成为目前国际肾脏病领域研究的一个热点。 自从Delaro和Todaro在研究病毒时首次发现了TGF-β,随后人们相继发现与其有类似功能的物质,并将其命名为转化生长因子超家族。目前已知道,TGF-β超家族广泛存在于哺乳动物之中,有30多种成员。TGF-β是一种多功能的细胞因子,以自分泌、旁分泌、和内分泌的方式,通过细胞表面的复杂的受体信号传导途径调控细胞的增殖、分化和凋亡,在许多组织的发育形成中起到十分重要的作用。此外,它还参与成熟的哺乳动物机体的免疫调节、细胞粘附以及细胞外基质的合成和储存。大量证据表明,TGF-β可促进肾脏疾病的发展,导致肾组织纤维化。血管内皮细胞是TGF-β作用的主要部位,受体密度最高的是肾小球和肝脏。新合成的TGF-β是无活性的,要发挥其生物效应必须活化,在体内,TGF-β的激活与失活受多种蛋白酶系统调控,如纤溶酶原/纤溶酶。当毛细血管内皮细胞与外膜细胞共同培养时,无活性TGF-β的激活需纤溶酶的参与,加入纤溶酶抑制剂或耗竭纤维原都能阻止其激活。 TGF-β与TGF-β受体相结合而发挥生物学效应。通过受体信号转导促进细胞合成胶原蛋白、纤连蛋白、层连蛋白以及蛋白多糖等,调节组织正常的损伤修复,其过量生成则与慢性纤维化有关。信号转导时,配体与TβR-Ⅱ结合后,TβR-Ⅱ自身发生二聚化,然后与TβR-Ⅰ结合形成四聚体,TβR-Ⅱ使TβR-Ⅰ胞内区的GS(glycine serine)区磷酸化,激活TβR-Ⅰ,启动细胞的信号转导。 TGFβ1的肾内表达位点,国外已有许多报道,但各说纷纭,尚无定论。有关TGF-βRⅠ、Ⅱ在人类多种肾小球疾病中的表达及与凝血纤溶因子的相互关系的研究国内外均报道甚少。为此,本研究做了如下三方面的探讨。 l第一部分] 转化生长因子pl及其I、n型受体在人类肾小球 疾病中的肾内表达位点 目的:探讨转化生长因子pl(transforminggrowth factor pl,TGF一pl)及 其I、11型受体(TGF一p Typel、llReeeptor,TGF一p RI、11)的肾内表达 位点孕其与各肾小球疾病的关系。方法;采用免疫组化SABC法检测系 膜增生性肾炎(MspGN)22例,系膜毛细一xfll管性肾炎( MpoN)6例,局 灶节段性肾小球硬化(F GS)9例,膜性肾病(MN)4例中TGF一pl、TGF- pRI、11的表达。结果:TGF一pl、TGF一p咫、H在各肾小球疾病中均 有不同程度的阳性表达。各组中MPGN表达均呈强阳性,差异显著(P 0.05=;各组球一管染色强度存在显著差异(P0.05)。结论:TGF一日1、 TGF一p租、11的过度表达参与肾小球疾病的进展;其在肾小球、小管 及间质细胞均有表达位点,但在肾小管一间质表达呈强阳性,而肾小 球呈弱表达。提示TGF一pl、TGF一pRI、H一仁要参与肾小管一间质损害。 [第二部分」 转化生长因子pl及其I、fl型受体在人类肾小球 疾病中的协同表达及意义 目的:探讨转化生长IPJ子p一(transforlni:lggrowth faetorpl,『l’GF一pl)及 其I、11型受体戈TGF一p Typel、llReeeptor,TGF一p RI、11)在肾小球疾 病「一护的协同表达关系及其意义。方法:采用免疫组化SABC法检测系膜 增生性肾炎(MsPGN)22例,系膜毛细血管性肾炎(MPGN)6例,局丈l二 节段性肾小球硬化(FGs)9例,)lR性肾病(MN)4例’I,TGF一pl、rl’Gl了一f, RI、11的表达。全部数据行Spearman’s等级相关分析。结果:(l)宁rCF- pl、TGF一p川、11的表达在MPGN最强,其次为MsPGN、FGS、MN。 随肾组织炎症程度及纤维化程度加重,其表达增强。同步观察发现’rGF- pl肾内表达与其I、11型受体的表达在阳性染色强度__七及分布仁基木 一致。三者之间存在显著正相关;(2) TGF一pl、TGF一pRI、11的过 度表达与肾小球疾病患者的年龄呈负相关,与性别无关。结论:TG卜 pl与TCF一pl、11在肾组织内的共同表达,提示三者对肾小球疾病的 进展可能有协同作用。表明:I、11型受体杂二聚体的形成对于TGF一p 】和细胞之间的信号传递是十分重要的。 仁第三部分] 转化生长因子pl及其1、fl型受体与FN等因素的相关性分析 目的:探i寸TGF一日l、l’Gl了一日RI、11与FRA、FN、。:一pl、pLG之I‘「,J 的相互关系及在肾小球硬化过程’一仁,的主因索作川。方法:采川Speamlall’s 等级相关和FIShef’判别方法,分析系膜增生性肾炎(Msl,GN),系膜 毛细血管性肾炎(MPGN),局灶节段性肾小球硬化(F Gs),膜性肾病(MN) ,!“rrGF一pl、TGF一p Rl、11与FRA、FN、(,:一I,l、pIJG之{nj自勺丰tlli 关系及在肾小球硬化过程中的主因素作用。结果:(l)厂fGF一pl、fGI了- pl丈I、11与FRA、FN、。2一pl、pLG之I侧存在显著一I三相关,j迪肾红l织 炎症程度及纤维化程度加重,其表达增强。(2)’}于小球纤维化是多因 索共同作)目的结果。其中TGF一pl、T
【学位授予单位】:中国医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2001
【分类号】:R692.6

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【引证文献】
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【同被引文献】
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【二级引证文献】
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【二级参考文献】
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