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急性胰腺炎肺损伤中转录调节因子作用的实验研究

栾正刚  
【摘要】: 在众多转录调节因子中,核因子-_κB(NF-_κB)是近年来发现的一种很重要的转录调节因子。它在各种细胞外刺激介导的细胞信息的转录调控中起核心作用。活化的NF-_κB与位于基因启动子和增强子上特定的κB序列(5’-GGGACTTTCC-3’)结合后,能参与多种基因特别是与机体防御反应有关的即早基因(Immediate-early genes如细胞因子、炎症介质等)的表达和调控,参与机体急性炎症反应的发生,在疾病的发病过程中发挥着重要的作用。多种因素都能诱导NF-_κB的活化。前炎症介质TNF-α、IL-1、及活性氧介质(ROI)就是NF-_κB的强诱导剂,而病毒、细菌脂多糖(LPS)、(12-)十四酸佛波酯(-13-)乙酸盐(PMA)也能激活NF-_κB。抗氧化剂如N-乙酰半胱氨酸(NAC)、二硫代氨基甲酸吡咯烷(PDTC)抑制活性氧介质(ROI)诱发NF-_κB活化及NF-_κB与DNA的结合。体内外试验均已发现抗氧化剂NAC、PDTC可抑制NF-_κB的活化。 急性坏死性胰腺炎在发病7天内死亡的病例有60%与急性呼吸衰竭有关。这种呼吸衰竭在临床表现和病理上与败血症及烧伤等并发的呼吸衰竭难以区分。它是一种急性弥漫性的肺内皮和肺表面上皮的损伤,主要表现为肺湿重增加,肺泡毛细血管通透性增加,肺泡内皮细胞与肺间质损伤,中性粒细胞聚集等。其发生与细胞因子密切相关。肺脏中的细胞因子是由肺泡巨噬细胞、肺泡细胞、成纤维细胞、内皮细胞和滞留在肺的中性粒细胞、淋巴细胞和血小板产生。细胞因子网络失衡和过度激活的中性粒细胞(PMN)肺脏聚集是ANP诱发急性肺损伤的主要原因。 人们已认识到NO是一种自由基,它在NO合成酶(NOS)催 化下以左旋精氨酸为底物而生成的。近年来研究表明,在急性坏 死性胰腺炎时,炎性细胞因子水平上升,而后者诱发产生的NO可 能参与胰腺炎病情进展和全身并发症的过程。有学者认为NO是 ANP产生多器官衰竭的关键介质。 研究表明ANP早期就可以出现内毒素血症,该内毒素诱发大 量的炎性细胞因子和NO的过度表达,共同产生的细胞毒性作用 可以造成多器官损伤。NO在ANP的病理生理过程中可能起关键 作用。而炎症因子基因的表达又要受到NF-KB的调控。因此抑 制NF-KB的激活可能是阻止急性胰腺炎发展的重要环节。 目 的 探讨核因子一KB(NF-KB)活化在大鼠急性坏死性胰腺炎 (**P)肺损伤中的作用和观察*F一咄抑制剂二硫代氨基甲酸毗 咯烷河DTCV对 ANP大鼠肺损伤的作用。 方 法 逆行胆胰管注射 5%牛磺胆酸钠制作 ANP动物模型,随机分 成四组,对照组,ANP组,PDTC;组和PDTC。组。观察血清淀粉酶 (AMY厂动脉血氧分压河aO* 肺组织髓过氧化物酶(MPO)活 性、支气管肺泡灌洗液(BALF)中白蛋白(ALB)含量、胰腺和肺组 织病理变化及NF-KB和诱导型一氧化氮合成酶ONOS)在肺组 织中的表达。 结 果 PDTC;。组较ANP组血清淀粉酶(AMY)显著下降,PaO。明显 升高,胰腺、肺组织病理损伤减轻,支气管肺泡灌洗液问Ary)中 白蛋白(ALB)含量和肺组织髓过氧化物酶(MPO)活性明显下降, 同时肺组织 NF-KB表达下调[平均辉度值:PDTC组分别为O8. ·2· 2。4.2)、(38.3。5.9),**P组(*.5土ic.5)f均<O.05;阳性 面积百分比:PDTC组分另为(1.54土 0.18)阮、(.48土 0.18)%; **P组(2.的。O.22)啪 *均<o.05」和wOS表达下调。 结 论 nr-d活化在&xe肺损伤发病机制中起作用,wr一超参 与活化中性粒细胞等多种炎症细胞并且调控iNOS基因的表达进 而诱导NO的过量生成造成肺组织损伤,PDTC抑制NF-KB活化 可改善大鼠ANP肺损伤。


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