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《中国医科大学》 2002年
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我国HIV-1流行株膜蛋白V3环及侧翼序列基因氨基酸变异情况的研究

韩晓旭  
【摘要】: 前言 人类免疫缺陷病毒是获得性免疫缺陷综合征的病原体,HIV感染/AIDS目前尚无法治愈,也无有效的疫苗预防。HIV感染流行难以控制的主要原因是其基因具有高度变异性。V3环基因变异与HAY-1的细胞嗜性、复制动力学、细胞致病性有密切关系,并可以使HIV-1逃避细胞毒性T细胞及中和性抗体的免疫攻击。 有研究表明从无症状感染者体内分离到的毒株主要为巨噬细胞嗜性/非合胞体诱导型(M/NSI)毒株,复制较慢;而从AIDS期病人体内则分离到T细胞嗜性/合胞体诱导型(T/SI)毒株,复制较快。由M嗜性向T嗜性、NSI向SI表型的转变可能与CD4~+T细胞快速下降和迅速进展到AIDS期相关。V3环基因变异对上述表型变化可能有重要影响。HIV基因变异受到不同毒株的生物学特征、宿主机体免疫力水平及治疗干预的多重影响,不同毒株在不同人群中流行会具有不同特点,因而通过对V3环及侧翼序列的基因、氨基酸序列分析,明确我国HIV感染人群中HIV-1变异的特征和变化,探讨其与病情进展程度的关系,可以为今后开展基因治疗、设计合理疫苗及观察病情进展提供理论依据。 材料与方法 收集我国辽宁省不同亚型HIV感染者/AIDS患者的EDTA抗凝全血标本。提取整合有前病毒的PBMC基因组DNA,以外膜蛋白特异性引物ED5/ED12、ED31/ED33进行nested-PCR扩增, PCR产物直接测序。对我国HIV-二感染者进行分组,二组:AIDS 组人D4细胞<200 X 10勺L/组:无症状 HIV感染组,CD4细胞 3200 x 10‘/L。下载 HIV Sequence Database中各亚型 HIV-1共 享序列,用BIOEDIT软件包对下载序列及测得序列进行排列比 对、核昔酸及氨基酸离散率计算,生成系统进化树。统计V3环区 核昔酸及氨基酸突变位置和种类,与国内外HIV-l流行株序列 进行比较。以 SNAP程序计算同义取代和错义取代发生率由和 dn及比值由/dn。分析无症状HIV-l感染组和AIDS组由/dn 的变化情况。秩和检验统计分析。 实验结果 1.我国不同病期感染者体内HIV-1毒株V3环氨基酸变异 特点: 在 AIDS组毒株的 V3环* 位出现 R取代 S;13出现 S、TJ 取代H;19位出现V取代A;20位出现Y取代F;第25位N取代 D;第29位N取代D等与T嗜性和/或a表型相关的常见突变形 式,高于无症状*IV感染组汀<o.05入而无症状*IV感染组在 与M嗜性和/或Na表型相掳n 位全部为S;第钻位粉为酸 性氨基酸D或中性氨基酸Q;值得注意的是两组中发现不同的少 见V3环顶端四肽组成形式闪GR、APGQ和RP孤、GLGR、RPGA 及第5位H取代N,第34位S*取代H等罕见取代形式。 2.CD4绝对计数与不同疾病阶段免疫压力的关系 AIDS组 CD4绝对计数值(7。61.4)X 10‘/L,ds/dn为二.35 t 0.42;无症状感染组 CD4计数(447。221.7)X 10勺L,ds/d为 1.25 t o.妊。AIDS组较无症状感染组dy血有增大趋势,但未达 显著性差异汀>0.05人 3不同 HIV叫亚型对基因变异的影响 ·2· 相对于各自不同亚型的国际共享序列人亚型各毒株基因离 散率最小6.1畅do.90畅;B亚型各毒株平均离散率9.7畅。 2.49%,但毒株间差异最大;A亚型各毒株平均基因离散率11.7% 20.83%沁亚型各毒株平均基因离散率最大 15.0%SI.06%。 在系统进化树上各亚型毒株分别与各自的国际共享序列集中在一 起人亚型各毒株彼此间分支最短F亚型各毒株之间分支长度差” 别最大。此外,A人亚型AIDS期的毒株序列分别聚在一起,与无 症状感染期毒株分开;只有yi刁 J一毒株例外。 讨 论 HIV-二外膜蛋白V3区氨基酸序列变化能够影响到病毒对 巨噬细胞及转化T细胞系等易感细胞的亲嗜性、病毒的复制能力 及诱导合胞体形成的能力。目前已知由感染无症状期进人AIDS 期过程中HIV毒株出现由M嗜性/NSI表型向T嗜协SI表型的 转化,通过病毒的生物学表型为中介,将病毒基因、氨基酸水平的 变化与临床病期之间建立了一定的相关性。 在我国的 AIDS人群中存在毒株 V3环第* 位、13位、19位、 20位在5位在9位出现氨基酸取代较多见,高于无症状感染组u <0.05X与国外资料不同的是,我们未发现第*J2位出现此类 突变;而在无症状感染组毒株中J3环第 11位在5位全部是 M嗜 性/NSI表型毒株的氨基酸特征。此外,两组中出现如第5位N--+ R,第 34位 H—S,F等罕见突变及 GQGR、APGQ RPGA、RLGR RPGQ·等少见的V3环顶端四肽组成形式。由于V3环顶端四肽组 成对V3环抗原结构有重大影响,有必要对罕见变异的意义进一 步考证。 HIV在体内的变异情况是自发突变和免疫选择压力共同作用 的结果。在我们测得的数据中无症状感染组ds/dn平均水平1.
【学位授予单位】:中国医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2002
【分类号】:R346

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