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《中国医科大学》 2002年
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内皮型NO合梅基因多态性与急性心肌梗死相关性的研究

齐霁  
【摘要】: 前言 心肌梗死是一种严重危害人们健康的疾病,其发生和发展与各种危险因素,如高血压、高血脂、糖尿病、肥胖和吸烟等因素密切相关。然而,在一些个体中,心肌梗死却与常见危险因素无明确相关,而可能是遗传因素诱发冠状动脉粥样硬化及栓塞并发症的发生。晚近,人们已经认识到基因多态性如:血管紧张素原M235T变体、血管紧张素转换酶基因DD型及载脂蛋白E基因的E4等位基因是冠状动脉粥样硬化的遗传危险因素。随着人们对一氧化氮(NO)能抑制平滑肌细胞增生,防止血小板聚集及舒张血管等方面作用的认识,开始探讨了内皮型一氧化氮合酶eNOS与冠状动脉粥样硬化的相关性。1998年日本人Kiyoshi发表了《eNOS基因外显子7Glu-Asp298多态性与急性心肌梗死相关性》的报道,而同年法国人Poirier-O发表了《eNOS基因多态性与心肌梗死无相关性》的文章。为了进一步了解急性心肌梗死AMI与eNOS合酶基因多态性的相关性,本研究通过巢式聚合酶链反应PCR、酶切方法测定急性心肌梗死eNOS基因外显子7G894T突变率,探讨eNOS基因外显子7G894T突变与急性心肌梗死发病的相关性。 实验方法 选择AMI患者107例及年龄、性别相匹配的健康对照组59例,静脉血中提取基因组DNA,用合成的引物,通过巢式聚合酶链反应(PCR)扩增获得目的片段,限制性内切酶消化目的片段,紫外 透射分析仪检测,计数基因型及突变基因频率,然后通过X‘检验 有无统计学意义。 实 验 结 果 eNOS基因外显子 7的 894位点有 3种基因型:GG、GT、T。 AMI组 107例中有 25例发生 G894T突变,其中纯合于 9例,杂合 子 16例。对照组 59例中有 8例发生 G894T突变,其中纯合子0 例,杂合子8例。两组等位基因纯合子突变具有非常显著统计学 意义,X’=5.247,p<0.05,两组等位基因总突变率(纯合于十杂合 子)无明显微学意义,X‘=2.296,P>0.05。 讨 论 遗传因素与疾病发生密切相关。eNOS基因多态性与急性心 肌梗死有强的相关性。eNOS有三种不同异构体:神经元型(nNOS I型厂诱导型ONOS 11型)和内皮型 (eNO Ill型人 eNOS基因位 于7号染色体7 q35Jq36区域,由 26个外显子组成,全长21kb。 eNOS催化精氨酸合成一氧化氮(NO人NO是一种重要内皮源性 舒张因子,在血管收缩调节血流和血压方面起重要作用。NO能 抑制平滑肌细胞增生,防止血小板聚集,阻止血小板、白细胞粘附 于血管内皮细胞。NO由内皮细胞弥散到血管平滑肌细胞,它刺 激鸟耷酸环化酶,使环化鸟音酸*GMP)增加导致血管舒张。如 果这些重要机制发生紊乱,将导致血管内皮破坏\粥样硬化形成。 血小板聚集、血管舒缩障碍、血压升高,易诱发急性心肌梗死。 eNOS基因多态性与急性心肌梗死的相关性研究主要反应在 eNOS基因Gin298Asp多态性上。外显子7G894T的突变导致 ·2· eNOS基因mRNA298位GAG所编码的谷氨酸变成GAT编码的天 冬氨酸,即Gin298AsP,从而影响eNOS的一级结构并使其活性发 生改变,使NO合成减少导致血小板聚集性增强,血管紧张性增高 甚至冠状动脉痉挛,诱发AMI发作。最近研究发现带有ASP298 的eNOS基因转染细胞后可以分裂成100kDa和35kDa的两个片 段,通过内源性蛋白酶影响eNOS的功能。目前,关于eNOS基因 Glu298ASP多态性的研究不多,而且研究结果不一致。国内尚无 此方面报道。本实验首次在国内采用实验对照方法证实了该基因 多态性G894T与AMI密切相关,与Xiyoshi等的报告一致。 本实验在年龄、性别无明显差异的两组人群中,通过引物序列 特异性nR法检测,显示在894位点有3种基因型GG、GT、h。 T/T纯合子出现率为”八,8.4%人高于日本人wOShi报道的 频率O/226,2.2%人而较CaiH检测发现的澳大利亚白种人冠心 病病人298-ASP纯合子出现频率(男性’11.0%,女性13.7%)明 显降低,说明不同种族人群的基因类型有差异。AMI患者的T等 位基因携带频率明显高于对照组h<0.05人提示 G894T等位基 因突变可能为AMI发病的一个危险因子,而G894T杂合于突变与 AMI无相关h>0.05凡此结果与 iyOShi实验结果一致。另外, 在纯合子突变中,男性明显多于女性难:1L吸烟者多于不吸烟者 问:2L但性别、吸烟是否与突变有关,因病例数少,需进一步研 究。本研究显示了AMI的一个新的遗传危险因素。G894T的多 态性纯合子可能是AMI发病诱因。然而这种多态性仅能解释小 范围AMI遗传易感,还需要进一步研究确定eNOS导致AMI易感 的分子学机制。 结 论 eNOS基因 894位点 T/T等位基因突变是 AMI发病的危险因 ·3· 子,而G894T杂合子基因突变与AMI发病无明显相关性。纯合子 突变者中男性明显多于女性材:lh吸烟者明显多于不吸烟者门: 2)。
【学位授予单位】:中国医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2002
【分类号】:R542.22

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【参考文献】
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【共引文献】
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