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《中国医科大学》 2004年
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急性白血病患者MRP1与LRP的表达及临床意义

于萍  
【摘要】: 前言 多药耐药(multidrug resistance,MDR)是导致急性白血病化疗失败的主要原因。引起MDR的机制有多种,较为重要的一种是多药耐药相关蛋白(MDR-associated protein,MRP)的过度表达,其中涉及多药耐药相关蛋白1(MRP1)和肺耐药相关蛋白(lung resistance associated protein,LRP)。 MRP1是一种跨膜磷蛋白,在谷胱甘肽(GSH)和ATP的参与下可将柔红霉素、长春新碱及VP-16等从细胞内转运到细胞外而导致耐药。LRP是人类的穹隆体主蛋白,其主要定位于胞浆和胞核,介导核浆之间的双向物质转运,可将细胞内的药物如蒽环类抗生素、长春花属生物碱及铂类等泵出细胞外,使作用位点的药物浓度降低以致耐药。本实验采用免疫细胞化学S-P方法检测52例急性白血病患者MRP1和LRP的表达,进一步探讨白血病多药耐药和预后的关系。 实验方法 一、临床资料:急性白血病52例(FAB标准),男23例,女29例,中位年龄37.1±13.8岁。包括急性非淋巴细胞性白血病42例,其中M_15例,M_28例,M_36例,M_45例,M_513例,M_61例,MDS-AML4例;急性淋巴细胞白血病10例,其中L_12例,L_28例。以7名健康志愿者及5名非血液病患者的骨髓作为正常对照,男8例,女4例,中位年龄35.8±13.2岁。 二、单个核细胞的分离:取肝素抗凝外周血或骨髓3-5ml,用Ficoll密度梯度离心法分离单个核细胞。 三、白血病患者MRP 1表达的检测:应用免疫细胞化学S-P法检测MRP1的表达,阳性细胞≥15%判定为MRP1表达阳性。 四、白血病患者LRP表达的检测:应用免疫细胞化学S-P法检测LRP的表达,阳性细胞≥15%判定为LRP表达阳性。 五、统计学处理:采用SPSS6.2统计软件,进行χ~2检验,线性相关分析。 实验结果 一、正常人和急性白血病患者MRPI及LRP的表达 52例急性白血病患者中MRPI表达阳性巧例(28 .8%);LRP表达阳 性22例(42.3%)。12例正常对照者骨髓中均未检测到MRPI表达,仅1 例LRP表达阳性。MRPI及LRP共表达9例(17 .3%),两者均不表达者24 例(46 .2%)。 二、MRPI及LRp表达和预后的关系 15例MRPI阳性表达者完全缓解(eomPletere而ssion,CR)5例,CR率 为33.3%;37例阴性表达者CR22例,CR率59.5%,两组差异不显著(P 0.05)。22例LRP阳性表达者CR7例,CR率31.8%;30例阴性表达者CR 22例,CR率73.3%,两组间差异显著(P0.05)。MRPI及LRP共表达者 CRZ例,CR率22.2%;两者均不表达者CR18例,CR率75%,两组间有十 分显著差异(P0.01)。 三、MRPI和LRP的关系 52例急性白血病患者同时检测了MRPI及LRP表达,巧例MRPI阳性 表达患者中9例LRP表达阳性,37例MRPI阴性表达者中12例LRP阳性。 相关分析表明,MRPI阳性表达与LRP阳性表达的Pealson相关系数为0. 254(P0 .05)。 讨论 MRPI是由位于染色体16P13.1的MRP基因编码的相对分子量为 190kd的N端糖基化膜磷蛋白,属于ATp结合超家族成员。其主要作用机 制是将进人细胞内的药物泵出或通过改变细胞内药物的分布,致作用位点 的药物浓度降低,以致耐药。肠而发现,MRPI表达与急性白血病FAB分 型有关,M4和MS的M即1 mRNA水平明显低于其他FAB亚型;玩ith等报道 M即1表达随年龄增长而下降,我们在实验中也观察到MRPI的表达存在 上述特点。MRPI与急性白血病预后的关系一直存在争议,有学者认为, MRPI与预后密切相关,但也有证据表明,MRPI表达与CR率无关,但也有 实验显示M即1表达阳性患者对药物的反应性降低。我们的研究结果显示 急性白血病MRPI表达阳性者CR率虽低于表达阴性者,但两者差异无显 著性,提示MRPI不是影响急性白血病预后的独立因素,不足以作为判定预 后的可靠指标。 LRP基因位于16pl3.2靠近MRP基因的位置。LRp是人类的弯窿体 主蛋白,作为核孔复合物介导细胞核与细胞浆之间的双向物质转运。玩ith 等发现LRP表达与患者的年龄、外周血白细胞计数有关,FAB分型中M4和 MS两个亚型的LRp表达频率较高。我们也在实验中观察到外周血白细胞 计数)20 x 109/L者LRp表达增加,而各个亚型之间的表达无明显差异,可 能与实验方法、地域、人种差异有关。本研究中LRP阳性表达患者的CR率 (31.8%)显著低于阴性表达患者(73.3%),证实LRP在急性白血病患者 中的过度表达与CR率密切相关,这一结果提示LRP可能是影响急性白血 病预后的重要危险因素。进一步研究发现,MRPI/LRP共表达患者临床CR 率低,预后不良,较单独表达 LRP与临床疗效具有更高的相关性,这表明临 床耐药性的产生不是由单一一种耐药蛋白引起,而往往是两种或两种以上 的蛋白共同表达起作用。因此,联合检测多种多药耐药蛋白将提高临床耐 药性和预后预测的特异性和敏感性。 关于MRPI与LRP表达的相关性,目前报道尚不多见。本研究结果表 明:MRPI与LRP的表达无明显相关。提示MRPI与LRP介导的是两种不 同的耐药机制,两者无相关关系。结合两种耐药机制,对急性白血病预后的 判断有重要价值。 结论 1.急性白血病患者MRPI、LRP表达增加。 2.MRPI表达与急性白血病预后未见相关。
【学位授予单位】:中国医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R733.71

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