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《中国医科大学》 2004年
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低营养状态下氟致硬组织和DNA损伤及营养干预及其机制的实验研究

钱聪  
【摘要】:目的 地方性氟中毒(地氟病)是由于人们生活在特定的自然地质环境中,长期摄入过量的氟所导致的全身慢性中毒性病变,临床上主要表现为氟斑牙和氟骨症,许多患者因此致残,甚至瘫痪。本病是分布极为广泛,危害最为严重的地方病。我国病区村人口超过1.1亿人,氟斑牙患者4066万人,氟骨症患者260余万人,其中,残疾性氟骨症患者十几万人。全球已有遍及五大洲的50多个国家和地区报道存在本病不同程度的流行。氟中毒病区分为饮水型、燃煤污染型和饮茶型。目前,国外报道的氟中毒病区基本属于饮水型病区,我国也以饮水型病区为主。我国北方饮水型病区的水质多为软水。迄今国内外对本病尚无特效疗法。预防是减少和控制本病流行的关键。目前,我国在有低氟水源可供利用的地氟病病区,主要采取打低氟深井或改用低氟水源等措施控制本病流行;在无低氟水源可供利用的病区则采用人工饮水除氟法,但由于其对水质有一定影响,且技术性强,管理困难,费用较高,因此,病区居民难以长期坚持使用,故在无低氟水源可供利用的地氟病病区迫切需要找到适合病区特点、简便易行、乐于为广大病区居民接受的有效防氟措施。尽管地方性氟中毒的病因已查明,即由于慢性过量氟暴露所致,但其发病机制尚未得到彻底阐明。目前,有关我国地方性氟中毒发病机理的学说主要有三种,即低营养低钙学说、自由基学说和镁学说。我国地氟病病区居民多属于低收人人群,普遍处于营养不良和膳食低钙状态。豆浆和牛奶不仅富含天然钙质和优质动植物蛋白,而且富含其他重要的生物活性物质,如大豆中富含的金雀异黄素具有抑制脂质过氧化和8-OHdG生成的作用,而脂质过氧化物和8-OHdG生成增加是氟通过自由基机制对脂质和DNA氧化损伤的结果。迄今尚未见以豆浆和牛奶为干预因素进行慢性氟中毒防治实验的相关研究报告。为模拟我国多数饮水型地氟病病区居民的生活条件,本研究在低营养(主要是低动物蛋白)、低钙和软水条件下(简称:低营养状态下)建立了饮水型慢性氟中毒大鼠模型,目的是研究:在低营养、低钙和软水条件下,(1)氟对硬组织(牙齿和骨)结构和功能的损伤程度和(2)氟对生物大分子DNA的氧化损伤作用;(3)研究豆浆和牛奶 拮抗氟硬组织和遗传毒性作用及其机制并与改水干预措施进行比较。本研 究结果可为进一步在组织和分子水平上深人研究低营养低钙状态慢性过量 氟暴露对机体的毒性损害作用及其机制提供线索,也可为制定更加符合我 国国情和病区特点的地氟病防制策略和措施提供新的思路。 方法 1.实验动物及其分组 1 .1低营养低钙软水条件下饮水型慢性氟中毒大鼠模型的建立 健康雌性Wistar大鼠(平均体重809,67一939)按体重随机分人对照、 中氟和高氟组,每组8只。饲以不含鱼粉和骨粉的颗粒饲料。实验用正常 水由自来水和蒸馏水按一定比例配制而成,硬度为179mg/L,含氟量为0. 03mg F7L( PPm)。含氟水由正常水和NaF配制而成。中氟组和高氟组大 鼠的饮水氟含量分别为65和100 mgF一/L。喂饲6个月。动物自由进食、 饮水。 1 .2健康雌性Wistar大鼠(8飞士109)按体重随机分人对照、低氟、中氟 和高氟组,每组8只。饲以常规颗粒饲料。对照组饮蒸馏水。低氟、中氟和 高氟组大鼠的饮水氟含量分别为25、50和1oomgF’/L。含氟水由蒸馏水和 NaF配制而成。喂饲3个月。该饮水型慢性氟中毒大鼠模型仅用于骨超微 结构和氟斑牙观察。 1.3干预实验的动物分组 健康雌性Wistar大鼠(平均体重809,67一939)按体重随机分人对照 组、豆浆对照组、牛奶对照组、染氟组、豆浆(干预)组、牛奶(干预)组和改水 组,每组8只。喂饲6个月。饲料为不含鱼粉和骨粉的颗粒大鼠饲料。实 验用正常水由自来水和蒸馏水按一定比例配制而成,硬度为179 mg/L,含 氟量为。.03mg F7L。含氟水由正常水和NaF配制而成,氟含量为65 mg F-/L。染氟组大鼠饮含氟水。豆浆对照组和牛奶对照组大鼠分别饮正常水 和豆浆或牛奶(平均每日每鼠6祖)。豆浆组和牛奶组大鼠分别饮含氟水和 豆浆或牛奶。改水组于实验的前4个月饮含氟水,后2个月改饮正常水。 2.大鼠体内氟负荷与24小时尿氟排泄量测定 血清氟和骨氟含量用于反映体内氟负荷。血清氟含量和尿氟排泄量用 氟离子选择电极法测定。骨氟含量用管式炉高温燃烧水解法测定。 3.大鼠氟斑牙损伤程度判定见表1一1和附图l一l一1一。 4.大鼠腰椎松质骨超微结构扫描电镜观察 经腹主动脉采血处死大鼠后,立即取第二腰椎,剔除软组织,沿正中线 作矢状剖开,暴露骨髓腔,经生理盐水冲洗,2 .5%戊二醛固定,10%次氯酸 钠浸泡,超声冲洗,乙醇脱水,醋酸异戊醋脱脂,临界点干燥,真空喷金镀膜 等处理步骤、,在Jeol JSM一竹oo型扫描电子显微镜下,观察大鼠腰椎松质骨 骨量和骨小梁超微结构的形态改变。 5.大鼠股骨生物力学性能测定 应用日本岛津AG一000A型电子万能材料试验机进行三点弯曲试验和 压力试验。测定指标为弯曲最大负荷(牛顿)和压力最大负荷(牛顿)。 6 .DNA氧化损伤指标测定 6.1大鼠24小时尿8一OHdG排泄量 EllSA法。收集大鼠24小时尿样并测量其体积。
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