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《中国医科大学》 2002年
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国产放射性核素~(103)Pd支架抑制血管再狭窄的实验研究

高沁怡  
【摘要】:前言 随着人口的老龄化及人们对高脂饮食摄入的增加,由动脉粥样硬化所引起的血管闭塞性疾病有日益增多的趋势。尤其是心脑血管和周围动脉的闭塞,常常引起心肌梗死和脑梗塞、肢体坏死和截肢,甚至导致患者致死致残。美国每年有60万人死于冠心病,在我国50年代冠心病的发病率居第四位,70年代居第二位,90年代以后则跃居第一位。经皮经腔冠状动脉成形术(Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty,PTCA)是一种不需要经过开胸和体外循环,通过扩张狭窄的冠状动脉,减少压力梯度,增加心肌血流量的有效方法。自1977年第一例冠状动脉左前降支成形术成功以来,大量临床研究表明,成功的冠状动脉腔内成形术(PTCA)能够明显改善心肌局部血流灌注,其成功率可达到90%。但PTCA术后3~6个月有40%~60%的病例出现再狭窄。为防止PTCA术后再狭窄(Restenosis,RS),许多学者做了大量研究和技术改进。如进行冠脉金属支架成形术、冠脉内定向旋切术、激光冠脉成形术、冠脉内膜研磨术、冠脉超声成形术,药物及基因治疗等,均未能有效降低再狭窄发生率。例如目前广泛应用于临床的冠脉内金属支架成形术,只能机械扩张管壁,不能阻止血管内膜的增生,仅能降低10%的再狭窄发生率,并且价格昂贵(约2万元),一次置入,更换困难。 近年来,欧美等国家采用核素腔内照射狭窄处,利用β射线和低能γ射线腔内照射血管内膜增生组织,射线射程仅数毫米,不会对心肺及周围正常组织造成损伤,安全有效,较好地防止了术后再狭窄。此项技术既可抑制动脉内膜增生,又可防止动脉管壁的弹性回缩和血管重塑。其机理初步认为:可抑制中膜的平滑肌细胞及外膜的成纤维细胞增殖,防止外膜纤维化及管腔重塑;可直接或间接地导致细胞DNA损伤,抑制平滑肌细胞和基质无法增殖形成新生内膜。目前国内所使用的支架大多数依赖进口,由于价格 昂贵,很大程度上限制了此项技术在临床的应用和推广。因此,研制和开发 国产放射性支架势在必行。近年来,虽然国产化支架在逐年增加,但这些研 究还仍以非血管支架为主。本研究目的是与中科院金属所及中国原子能研 究院同位素所合作研究国产不锈钢’03Pd放射性支架在动脉成形术后抑制 再狭窄的可行性。 目前认为,内膜增生的病理基础为中膜血管平滑肌细胞(Vasc己ar Smooth Musele Cell,VSMC)迁移至内膜,并活化增殖,分泌大量细胞外基 质。因此内膜增生的机制及VSMC增殖的基础研究已为众人瞩目。增殖是 细胞周期的变化和细胞凋亡的结果。辐射的重要作用是调节血管壁细胞分 裂周期的进程,内皮细胞和平滑肌细胞经过照射大部分停留在G1期(DNA 合成前期),而未经照射的平滑肌细胞已进人S期(DNA合成期)连续增殖, 所以射线可通过抑制vSMC,使细胞周期阻滞,进而影响细胞的分裂增殖能 力。血管成形术后48小时内进行照射,可明显抑制新生内膜增生,即因为 这段期间细胞分裂增殖最活跃,同时对射线最敏感。辐射亦可导致细胞凋 亡,轻微的照射可使DNA分子损伤,严重的DNA损伤可导致核固缩、核裂 解及细胞死亡。 目的 本研究使用影像学、病理形态学及分子生物学等手段,力图通过用不同 剂量的’03Pd支架的体内动物实验和直接照射体外培养的vSMC这两种实 验方法,来评价‘03Pd对于VSMC增殖、细胞周期及细胞凋亡的作用,从而探 讨’03Pd放出的丫射线防止血管术后再狭窄的分子机制,为向临床应用过 渡奠定基础,并为其它血管狭窄疾患以及非血管性狭窄疾病的治疗开辟新 的途径。 方法 第一部分:制作猪冠状动脉和兔骼动脉球囊损伤模型,分别置人非放射 性支架(对照组)和不同剂量组的放射性’仍Pd支架(实验组)。用血管造影 和核素SPECT心肌血流灌注显像观察血管狭窄情况。分别在1、2、4及12 周处死动物后,行H一E染色,管腔面积测定,分析血管内膜、中膜面积变化 及狭窄百分率。扫描电镜和透射电镜观察管腔及支架表面内皮化程度及辐 射后细胞超微结构改变。免疫组化测定a一肌动蛋白(。一actin)和血小板 衍生生长因子(Platelet一Derived Growth Factor,PDGF一B)蛋白变化,评价 射线对VSMC增殖迁移的影响。 第二部分:体外原代、传代培养猪VSMC,不同剂量照射24小时后,用 伊红染色测定细胞活力;四哇盐测定细胞增殖力;流式细胞仪测定细胞周期 阻滞情况及凋亡率;TUNEL法测定细胞凋亡及培养液放射免疫分析法浦定 PGIZ、TXAZ及Agll,通过PGIZ/TXAZ比值改变,间接反映射线对vSMC凋 亡的影响。 第三部分:电镀法制备‘仍Pd支架,通过超声洗涤和电镜检测评价支架 的核素脱离率、电镀均匀性、支架表面密度和光滑度等物理性能,并通过放 射自显影及剂量点核法测定‘03Pd支架照射深度及周围剂量分布。 结果 第一部分:实验猪模型术后4周,在血管造影和心肌SPECT血流灌注 显像中,可见照射组左前降支管径及侧支循环通杨,心肌侧壁增厚,未见核 素缺损区。而对照组支架近心端轻度狭窄,心尖处心肌血流灌注略降低。 猪模型照射组与对照组相比,有剂量依赖关系。照射组与对照组相比,管腔 面积大,中膜面积小,新生内膜面积和狭窄百分率明显降低。如新
【学位授予单位】:中国医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2002
【分类号】:R817.5

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