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《中国医科大学》 2004年
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急、慢性铅暴露引起仔鼠海马NMDAR亚单位、[Ca~(2+)]_i、凋亡的变化与学习记忆损伤的关系

高明奇  
【摘要】:目的 由于儿童的神经系统处于快速发育和完善时期,血脑屏障发育未完善,对铅毒性尤为敏感,儿童铅中毒往往要比成人更常见和严重。发育早期(怀孕期和哺乳期)铅暴露所产生的中枢神经系统的损伤可能持续到成年阶段。婴幼儿、学龄前儿童的血铅水平与IQ值显著相关,血铅水平越高,智商水平越低。当婴幼儿血铅水平达100μg·L~(-1)时,便可导致患儿学习记忆能力降低和神经行为异常。 脑海马是学习记忆的关键部位,海马的LTP(Long-term potentiation,长时程增强)是海马记忆形成过程中的可能机理之一。NMDA(N-methyl-D-aspartate,N-甲基D-天冬氨酸)受体和通道是产生LTP的生物学基础,NMDA受体在发育中的突触可塑性中发挥重要作用,并与学习记忆机制有关。本研究通过建立仔鼠低水平铅暴露模型,以水迷宫及跳台试验检测小鼠空间学习能力及回避反应的获得及记忆保持能力,应用RT-PCR(Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction,逆转录聚合酶链反应)及半定量western blot方法,观察仔鼠海马NMDA受体亚单位ε1、ε2基因及蛋白的表达水平。 在脑海马LTP诱导过程中,钙离子起关键作用。突触前膜的Ca~(2+)大量内流,引起谷氨酸的释放,使突触后膜去极化;突触后膜去极化和谷氨酸与NMDA受体结合,从而逐出堵塞NMDA受体通道的镁离子,使通道打开,钙离子流人突触后膜内,触发了LTP;另一方面,胞内超载的钙离子是神经细胞死亡的重要原因。 AP-5(D-(-)-2-Amino-5-phosphonopentanoic acid,D-2-氨基-5-膦酸基戊酸)是NMDA受体的特异性拮抗剂。铅对NMDA受体复合物的抑制效应在学习损伤中起优先作用。我们过去的工作已证明慢性铅暴露可致大鼠LTP后神经细胞内钙离子浓度显著升高。研究表明铅可导致胞内钙离子稳态失衡,但其机制及其与NMDA受体通道及其细胞内钙库释放的关系还未完全清楚,本文通过AP-5、heparin、procaine等工具药对铅致海马细胞内游离钙浓度变化的机制进行了探讨。 铅的神经毒性可能和脑细胞凋亡有关,目前多数研究是对转录的机制
【学位授予单位】:中国医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R114

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