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CYP4502E1基因多态性及法医学和群体遗传学意义的研究

刘志芳  
【摘要】:前言 细胞色素P450酶系(Cytochrome P450,CYP450)是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶,其特征是与CO结合后在450nm处有吸收峰的含血红素的单链蛋白质。在人类CYP450超基因家族中,主要有三个基因家族CYP4501、CYP4502及CYP4503在体内参与外源生物转化,并已发现人类肝脏中至少有19种CYP450酶参与药物的代谢。大量研究表明,人体内许多药物的代谢存在个体差异,这种差异可能是由遗传和后天双重因素所致。CYP450的合成受着遗传基因的调控,一旦基因发生变异,它所调控合成的CYP450酶及酶所催化的药物代谢即发生变化。因此CYP450酶的多态性是构成药物代谢种族及个体差异的基础。已知在人类的CYP450酶系统中具有遗传多态性的有CYP4501A1、CYP4501A2、CYP4502A6、CYP4502C、CYP4502D6、CYP4502E1及CYP4503A4等,其中研究比较多的是CYP4502E1。 CYP4502E1是二甲基亚硝胺D-脱甲基酶,它主要参与激活小分子致癌物如苯、四氯化碳和亚硝胺等,同时参与酒精的氧化代谢和产生自由基而启动脂质过氧化过程。CYP4502E1主要存在于肝脏,在食管和肺组织也有表达。虽然CYP4502E1受外界因子如酒精的诱导,但不论是诱导前或诱导后其活性水平都有相当大的个体差异,提示其表达是由遗传决定的。许多研究表明CYP4502E1基因多态性与其代谢活性密切相关,并与某些癌症的易感性相关。 CYP4502E1基因位于第10号染色体,共有9个外显子和8个内含子,计11413个碱基。目前报道有5种限制性片段长度多态性(restrict fragment length polymorphism,RFLP)位点,即TaqI、DraI、RsaI、MspI及5′端的RsaI/PstI。其中DraI和5′端Rsal/PstI将影响CYP2E1的表达。DraI多态性位点


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