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《中国医科大学》 2007年
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颅内动脉狭窄的介入治疗及雷帕霉素洗脱支架的动物实验研究

石强  
【摘要】: 前言 有研究报道,颅内动脉和颈内动脉狭窄是缺血性脑卒中的常见原因,在我国高达33%的脑卒中是由颅内动脉病变引起的,目前症状性颅内动脉狭窄的治疗大致分为药物治疗、外科治疗和介入治疗,但药物治疗疗效较低、外科手术风险较大,因此介入治疗颅内动脉狭窄性疾病的治疗中的应用逐渐增多。利用球囊扩张或植入支架可使血流明显改善,因此血管内支架成形术和球囊扩张术是目前颅内动脉狭窄的主要介入治疗方法。但由于颅内动脉生理性弯曲度大加之颅内动脉狭窄,多伴有动脉硬化,更加剧了生理性的迂曲程度,因此目前使用的冠脉球囊和支架难以达到靶血管。另外,颅内介入器材的研发滞后以及神经介入医生手术经验不足,直接导致了手术成功率低及远期支架内再狭窄率高等不良后果。近来有学者根据颅内动脉狭窄的程度,利用CT灌注成像评估脑血流的贮备量,来合理筛选介入治疗的病例,并针对颅内动脉狭窄的部位、局部病变形态学和手术入路分型的不同,分别采用支架成形和球囊扩张两种不同的手术方式,提高了介入治疗颅内动脉狭窄手术的成功率。 无论是球囊扩张还是支架置入,术后严重的再狭窄制约了介入治疗在颅内动脉狭窄的应用。雷帕霉素药物洗脱支架有效抑制再狭窄于冠脉及外周血管的成功经验,为其应用于颅内提供了新思路。近来少数学者开始尝试应用雷帕霉素冠脉洗脱支架治疗颅内动脉狭窄的临床研究,短期随访结果显示雷帕霉素药物洗脱支架可有效抑制颅内动脉再狭窄。但由于颅内动脉血管外膜较薄,管腔浸泡在蛛网膜下腔中缺乏组织依托,抗机械损伤能力差。一旦出现血管破裂或药物外渗,易于随脑脊液播散至全脑甚至脊髓。因此,雷帕霉素药物洗脱支架对神经系统的影响必须要经过动物实验获取组织学资料,观测其对脑组织、血管组织造成的长期变化过程。 因此,研制一种柔顺性与径向张力兼备的颅内专用雷帕霉素药物洗脱支架及科学评估其应用于中枢神经系统的可行性、安全性、有效性是当前颅内动脉狭窄神经介入治疗中亟待解决的问题。 材料与方法 1研究对象本研究搜集我院2005.5.1~2006.5症状性大脑中动脉狭窄47例,男性31例,女性16例,年龄25~78岁,中位年龄64岁。发作性单侧肢体活动不灵29例,语言障碍11例,肢体活动不灵合并语言障碍10例。15例为首发症状,23例为就诊期间反复发作。36例神经功能缺失症状在30分钟内完全缓解。29例CT平扫或MRI诊断为腔隙性梗塞,陈旧性梗塞8例。 2 CTP及CTA扫描方法采用“一站式”检查方法:首先行CTP扫描,5分钟后进行CTA扫描。CTP:47患者采用(Toshiba Aquilion 64 Slice)螺旋CT机,CT平扫后,经肘静脉高压注射器以6ml/s速度注入优维显50ml,延迟5秒后,以基底节区为中心层面进行动态灌注扫描:管电压70kV,管电流200mA,扫描4层,层厚8mm,范围32mm。5分钟后行CTA扫描。造影剂注射速度5ml/s,总量80ml,管电压70kV,管电流200mA,层厚0.5mm,0.5/r,扫描范围:主动脉弓致颅顶。 3图像处理CTP:采集原始数据传入到工作站Vitrea 2灌注软件,选择大脑前动脉为输入动脉,上失状窦为输出静脉。软件自动生成CBF、CBV、MTT灌注图像。分别在健侧与患侧CBF、CBV、MTT图像上皮质、前分水岭、后分水岭、基底节分别选取5个感兴趣区,健侧与患侧感兴趣区大小、位置成镜像一致。计算病变侧与健侧CBF、CBV、MTT、TTP比值。CTA:采用狭窄分析软件测量狭窄管腔面积及狭窄远端管腔面积,计算狭窄率。Ⅰ级:管腔面积狭窄率<50%;Ⅱ级:管腔面积狭窄率50%~70%;Ⅲ级:管腔狭窄率>70%。 结果 1Ⅰ级11例;Ⅱ级:29例;Ⅲ级:7例;本组患者狭窄位于M1段44例,2例位于M2上干,1例位于M2下干。 2Ⅰ级狭窄:CBF、CBV、MTT、TTP与对侧相比无明显改变。Ⅱ级狭窄:CBF轻度下降,与健侧相比0.94,而CBV略增加,MTT、TTP明显延长。Ⅲ级狭窄:CBF、CBV明显下降,MTT、TTP、明显延长。 结论 1.利用狭窄分级与CT灌注4项指标对应关系,能够准确反映不同程度大脑中动脉狭窄低灌注状态。 2.为脑梗死前期界定提出客观指标。 3.CT灌注是一种功能成像,应动态观察分析,脑血流低灌注状态与狭窄的部位、分级和侧枝代偿情况密切相关 材料与方法 1.一般资料2004年6月至2006年6月间我科收治反复发生短暂性缺血(TIA)的大脑中动脉狭窄并实施介入治疗37例,其中男24例,女13例,平均年龄62.7岁。临床症状为一过性偏瘫或肌力差25例(合并失语11例),感觉障碍8例,眩晕4例。大脑中动脉中度狭窄(50%~70%)29例,重度狭窄(≥70%)8例。 本组患者均符合以下条件:(1)内科采用抗凝、抗血小板凝集治疗无效;(2)有与大脑中动脉责任病变相关的反复发作的TIA;(3)脑中动脉狭窄≥5%。排除标准:(1)颅内动脉瘤、颅内肿瘤;(2)6周内发生严重脑卒中,有严重神经功能缺失。 2.术前准备由两位有经验的神经影像科医生共同对CTP及CTA图像进行综合分析,根据狭窄血管的结构和颅内血管成形进行Mori分型(根据病变血管分型)和姜卫剑提出的治疗路径分型。Mori A型:狭窄长度≤5mm,同心和中等程度的偏心;B型:狭窄长度5~10 mm,极度偏心,中等成角;C型:狭窄长度10 mm,成角90°。路径Ⅰ型:适度迂曲,路径血管光滑;Ⅱ型:较严重的迂曲,路径血管不光滑;Ⅲ型:严重迂曲,路径血管明显不光滑。 3.手术操作局麻下采用Seldinger法经股动脉置入6F动脉鞘后,静脉注射肝素钠3000~5000IU,追加量为2000 IU/h。首先用多功能导管于病变侧颈内动脉行3D造影,然后行常规全脑血管造影,全面评估病变侧血管入路、狭窄位置、长度、成角状况及健侧代偿程度,以进一步确定Mori分型和路径分型,并决定手术方式。路径Ⅰ或Ⅱ型且Mori A型采用支架置入术,路径Ⅲ型或Mori B、C型采用球囊扩张术。本组患者中,21例行支架置入术,16例行球囊扩张术。 直接置入或利用交换法,将6F Envoy导引导管(Cordis corporation,MiamiUSA)置入颈内动脉,选择病变展位相,在路图的导引下将0.014微导丝置于大脑中动脉M3或M4段,将快速交换球囊或球扩式支架跨越狭窄段,导引导管内造影,确定支架或球囊的位置。支架和球囊的直径等于或稍小于狭窄远端的正常动脉直径,球囊直径为2.0~3.0 mm。用50%浓度造影剂缓慢充盈球囊或球扩式支架,扩张压力小于或等于产品的释放压,缓慢回抽压力泵,再次行导引导管造影,确定残余狭窄率小于20%,撤出球囊。对病人行神经功能评价,10 min后再次造影,确认无急性闭塞及远端栓塞事件发生,缓慢回撤导丝。立即行头CT平扫,排除出血后,继续肝素抗凝治疗。低分子肝素抗凝3 d。 结果 1支架置入术的21例患者,成功扩张20例,从术前平均狭窄76%扩张到术后的12%。1例术后出现严重并发症,血管破裂死亡。术后随访,TIA症状消失17例,明显改善例2例。2例TIA复发病例术后经TCD检查,病变侧频谱血流加快明显。4例行血管造影复查无血管再狭窄。 2球囊扩张术的16例患者中,成功扩张14例,从术前平均狭窄69%扩张到术后的15%,1例由于路径过度迂曲技术失败。所有患者术后均未出现严重并发症。术后随访,TIA症状消失12例;TIA复发4例。术后经TCD检查,6例病变侧频谱改变明显、血流加快。2例术后出现大脑中动脉区脑卒中。行血管造影复查的7例患者中,3例出现病变动脉再狭窄。 结论 1支架成形和球囊扩张两种方法可有效的治疗症状性大脑中动脉狭窄。 2根据Mori分型和手术路径分型选择合理术式是降低治疗大脑中动脉狭窄并发症的有效策略。 3近期随访支架成形和球囊扩张术后,术后再狭窄率高仍然是介入治疗中的面临的难题。 材料与方法 1支架制备(1)裸支架设计;(2)雷帕酶素涂层和表面处理(本部分由大连理工大学金属材料系协助完成) 2动物准备(.1)12只杂种犬(每只体重至少25公斤)随机分成A、B、C(每组4只)。(.2)A为裸支架组支架规格2.0×8mm。B、C为洗脱支架组,雷帕霉素含量为50ug、100ug支架规格2.0×8mm。(3).动物在支架植入1周前检疫,排除感染因素和有攻击倾向行为的个体。(4).介入医生对支架类型采用双盲法。 3.支架的植入(1)麻醉肌注速眠新5ml,10%苯巴比妥10ml;(2)支架放置;(3)术后护理每天肌注肝素2000U/,并持续口服阿司匹林(80mg/d)。(4)神经功能缺损及日常生活能力评分分别于术后1、3、7、30、60、90天进行评分。项目包括①意识水平:②上肢运动;③下肢运动;④共济失调;⑤进食;⑥二便。 4标本取材支架植入后30、60、90天,分别对A、B、C组犬(n=3,2,6)行造影检查,造影后处死行大脑组织学检查。利用DSA造影评价基底动脉支架的位置、管腔及基底动脉和穿支血管及大脑后动脉影像。大脑开颅术后,完整切出脑组织,暴露基底动脉及脑干。大体观察大脑脑干表面有无蛛网膜下腔出血发生。基底动脉支架段有无夹层、假性动脉瘤形成。支架有无移位变形。采用纤维解剖法剥离出完整椎基底动脉10%福尔马林50ml经导引导管灌注于基底动脉。基底动脉及其余脑组织浸泡10%福尔马林容器内。 5.标本切片(1)取至八个大脑的组织放入福尔马林内固定,行LUXO快速染色并用胶片标记如下:①中桥②中桥;③小脑;④髓质和脑桥延髓连接处:⑤额叶分水岭;⑥三脑室下丘脑和乳头体;⑦嗅脑和顶后叶;⑧枕叶和Gennari线;(2)标本评分①炎性评分:炎性评分为炎性细胞包绕支架周围百分比。1分:25%;2分:25%~50%;3分:50%。②内膜SMC含量:根据以下标准:1分:存在于动脉任何部位的少量的SMC或SMC中度浸润,但未至新生内膜全层,且该新生内膜小于动脉圆周的25%;2分:SMC中度浸润未及新生内膜全层,但该新生内膜大于动脉圆周的25%或SMC浸润至新生内膜全层,但新生内膜小于动脉圆周的25%;3分:SMC浸润至新生内膜全层,且该新生内膜远大于动脉圆周的25%。③内皮化评分:根据动脉腔被内皮细胞覆盖的范围,1分:25%;2分:26-74%;3分:75% 结果 1.11枚支架成功置入犬基底动脉(A=4,B=3,C=4)手术成功率11/12,B组一只犬在支架置放过程中脊髓前动脉、基底动脉闭塞,术后2小时死亡。 2.术后神经功能缺失评分1,3,7,30、60天A、B、C组无明显差异,90天裸支架A组评分明显高于药物洗脱B、C组。 3..DSA造影显示,术后30天,A、B、C组无狭窄.(n=1,1,1)60天A组狭窄,B、C组管腔正常。(n=1,1,1)90天A组2只均闭塞,B组一只狭窄,C组2只管腔无狭窄(n=2,1,2)。 4.组织病理学检查(1)组织学大体评价:11支架成功植入犬基底动脉。脑组织表面无蛛网膜下腔出血,大脑及脑干组织无大面积梗死病变灶。基底动脉支架近端、远端及支架段无破裂及动脉瘤形成。(2.)脑组织病理学检查术后30天、60天A、B、C组脑干、大脑组织切片无梗塞死、胶质增生。90天裸支架A组脑干出现了腔隙梗塞。(3.)基底动脉支架段组织学评分A、B、C三组30、60、90天基底动脉支架段内膜覆盖完整。术后30、60天基底动脉炎性、内皮化评分,A、B、C组无明显差异。SMC含量评分:术后30、60、90天裸支架A组与药物洗脱B、C组差异明显。B、C组30、60天无明显差异。术后90天比较B、C组差异显著。 结论 1神经功能缺失评分、脑干及大脑组织学检查证实颅内动脉50ug、100ug雷帕霉素洗脱支架无神经毒性。 2.洗脱支架内膜化完整,与裸支架组相比抑制SMC增殖显著,置入后再狭窄明显降低。
【学位授予单位】:中国医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R743

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