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外源性Met对砷暴露小鼠体内砷甲基代谢和脑Glu及NO代谢影响的研究

钟媛  
【摘要】: 前言 地方性饮水型砷中毒是我国主要的地方病之一。水砷是人群砷暴露的主要摄入途径,饮水中的砷形态主要是无机砷(inorganic arsenic,iAs)。iAs进入体内后,经过二次氧化甲基化和二次的还原过程,最终被催化生成五价二甲基砷(Dimethylarsinic acid,DMA~(5+))。S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosyl-L-methionine,SAM)作为甲基供体,在砷的甲基化代谢中起重要作用,而蛋氨酸(Methionine,Met)在S-腺苷甲硫氨酸合酶的作用下可以被ATP激活生成SAM。 谷氨酸(Glutamate,Glu)是中枢神经系统中兴奋性突触传递的主要神经递质,谷氨酰胺合成酶(Glutamine synthetase,GS)是Glu代谢的关键酶。一氧化氮(Nitricoxide,NO)是中枢神经系统中的重要信使分子和神经递质,由一氧化氮合酶(Nitricoxide synthase,NOS)催化L-精氨酸产生。我们前期的研究结果显示,亚慢性砷暴露可引起小鼠脑组织Glu和NO代谢的异常。 本研究拟通过给予饮水砷暴露小鼠不同剂量的外源性Met,探讨Met对小鼠各组织器官中砷形态的影响,进而探讨Met对改善砷在不同组织中毒性作用的影响,为指导饮水型地方性砷中毒的防治工作提供实验依据。 对象和方法 1、实验动物与染毒 雌性健康昆明种小鼠40只,体重(25.0±2.0)克。适应性喂养一周后,将小鼠随机分为对照组(Con)、单纯染砷组(As)、低剂量蛋氨酸组(L-Met)、中剂量蛋氨酸组(M-Met)和高剂量蛋氨酸组(H-Met),每组8只。染毒期间各实验组小鼠以自由饮水方式饮用50mg/L亚砷酸钠溶液,对照组小鼠饮蒸馏水,染毒时间为4周。从染砷的第4周起同时腹腔内注射100mg/kg体重、200mg/kg体重或400mg/kg体重蛋氨酸溶液(用生理盐水配制),对照组和单纯染砷组腹腔注射生理盐水,共注射7天。末次注射后24h内处死小鼠,摘眼球取血,并快速取肝和脑组织,-40℃冰箱冷冻保存。 2、检测指标与方法 (1)血及肝/脑组织中不同砷形态测定:氢化物发生-超低温捕获-原子吸收分光光度法。 (2)谷氨酰胺合成酶活性测定:γ-谷氨酰转移酶的非生理学催化反应。 (3)谷氨酸含量测定:采用南京建成试剂盒测定。 (4)一氧化氮合酶活性测定:采用南京建成试剂盒测定。 (5)一氧化氮含量测定:采用南京建成试剂盒测定。 (6)组织蛋白含量测定:双缩脲法。 (7)血和肝组织中GSH含量测定:二硫双硝基苯甲酸(DTNB)法。 3、统计分析 检测数据输入计算机,用SPSS13.0进行数据分析与处理。血和脑中各砷形态含量不呈正态分布,采用秩和检验(Kruskal-Wallis test),组间比较采用秩次代替原变量进行ANOVA及SNK参数分析。其它指标的统计分析采用ANOVA及SNK的参数分析。 结果 各染砷组小鼠肝、血和脑中iAs、MMA、DMA和TAs含量均显著高于对照组。与As组比较,给予Met的各组小鼠肝中iAs含量均显著下降,中、高剂量Met组的DMA含量显著升高;给予Met的各组小鼠血和脑中iAs、MMA、DMA和TAs含量均显著降低;各剂量Met组小鼠的肝和血中PMI和SMI均有升高,其中各剂量Met组小鼠肝中PMI与As组比较差异显著。与对照组比较,As组小鼠脑中GS、NOS活性和NO含量及血和肝中GSH含量均显著降低,脑中Glu含量显著升高。与As组比较,中、高剂量Met组小鼠脑中GS活性和NO含量显著升高;高剂量Met组小鼠脑中的Glu含量显著降低,NOS活性显著升高;高剂量Met组小鼠血中GSH含量显著升高;中、高剂量Met组小鼠肝中GSH含量显著升高。且均与对照组比较无显著差异。 结论 1、外源性蛋氨酸可以促进肝中iAs的甲基化代谢,加速iAs转变成MMA和DMA。 2、外源性蛋氨酸通过促进iAs在肝中甲基化代谢过程,加速了体内砷的排泄,从而减少血中各砷形态的含量。 3、外源性蛋氨酸通过降低血中各砷形态的含量,减少了进入脑组织内各砷形态的含量,进而改善砷对脑组织Glu和NO代谢的影响。 4、外源性蛋氨酸通过其抗氧化作用,减轻了砷与GSH的结合,改善脑组织内的氧化应激状态。


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