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《中国医科大学》 2008年
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血管紧张素Ⅱ促进酒精性肝纤维化的机制研究

于继红  
【摘要】: 目的 随着生活水平的提高和乙肝疫苗预防的逐步普及,酒精性肝病已成为威胁我国人民生命健康的主要疾病之一。酒精性肝病包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、洒精性肝纤维化和酒精性肝硬化。其中肝纤维化阶段是可逆的,因此肝纤维化的发生机制以及如何逆转肝纤维化一直是国内外研究的热点。 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)是一类血管调节因子,通过内分泌作用调节血管收缩和水钠潴留来维持机体血流动力学的稳定。近年来发现RAAS中的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)还有上调细胞因子、促进细胞增生和调节细胞外基质代谢等非血流动力学作用,能够促进心脏和肾脏纤维化的形成,其在肝纤维化发生中的作用也日益受到关注。有学者发现在肝脏局部存在非血液源性的AngⅡ,而且在肝硬化患者中,血浆AngⅡ和血管紧张素转换酶(ACE)均明显升高,提示RAAS在肝纤维化的发生中可能发挥重要作用。 肝星状细胞(HSC)是肝纤维化发生的关键环节。目前研究表明HSC能够分泌AngⅡ,并表达介导AngⅡ作用的主要受体AT1R,提示AngⅡ促进肝纤维化的作用可能是通过促进HSC活化和增殖来实现的,但具体的作用方式和作用途径还不十分清楚,可能与TGF-β1和MAPK有关。为了验证AngⅡ在酒精性肝纤维化发生中的作用及其作用环节,我们应用乙醇灌胃法制备了酒精性肝纤维化动物模型,观察了酒精性肝纤维化过程中血浆AngⅡ的动态变化和ACEI类药物Captopril对酒精性肝纤维化形成的影响;并在此基础上应用原代HSC细胞培养观察了AngⅡ对HSC增殖、胶原分泌和TGF-β1、p38 MAPK表达的影响,以明确AngⅡ在酒精性肝纤维化发生中的作用及其作用机制,为临床治疗提供新的靶点。 材料和方法 1、酒精性肝病动物模型制备 雄性Wistar大鼠随机分为3组,分别给予乙醇及Captopril灌胃。 2、肝脏组织病理学检查 肝脏标本置于福尔马林中固定,石蜡包埋,HE及VG染色,观察肝脏病理形态学改变。 3、血清透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)检测 应用放射免疫分析法严格按照说明书进行操作。 4、血浆、肝组织内血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平检测 应用放射免疫分析法严格按照说明书进行操作。 5、Ⅰ、Ⅳ型胶原免疫组织化学染色 采用SABC法。结果应用病理图像分析仪对染色强度和染色面积进行分析,分析时每张切片选取阳性染色最明显的10个视野。 6、肝星状细胞分离、培养 参照宋少刚等报道的方法分离肝星状细胞。 7、HSC鉴定 (1)细胞存活的鉴定:吸取901μl细胞悬液,加入0.4%台盼蓝溶液10μl,混匀后光镜下未着色者为活细胞。 (2)性质鉴定:SP免疫细胞化学染色,胞浆Desmin阳性者为HSC。 8、细胞增殖率测定 采用MTT比色法。 9、HSCα-SMA免疫细胞化学染色 采用SP免疫细胞化学染色方法。 10、α1(Ⅰ)、α1(Ⅳ)型胶原实时定量PCR(real time quantitativePCR) 采用SYBR GreenⅠ荧光染料嵌合法。 11、上清液TGF-β1测定 采用双抗体夹心ELISA方法进行检测。 12、p38 MAPK测定 采用Western blot方法。 13、p38 MAPK抑制剂SB203580对HSC增殖、TGF-β1、α1(Ⅰ)、α1(Ⅳ)型胶原表达的影响 采用Western blot方法。 结果 1、一般情况观察 酒精组大鼠毛色晦暗,竖毛,反应迟钝,食欲不佳,体重下降;而ACEI组大鼠活跃,毛色光滑,体重持续增长。整个实验过程中酒精组大鼠死亡率最高。 2、肝脏病理组织学染色结果 HE及VG染色结果显示:对照组肝小叶结构完整,无变性、坏死和炎细胞浸润,无纤维组织增生。酒精组4w末即出现局限性肝小叶中央静脉区小泡状脂肪变,肝细胞点片状坏死,炎性细胞浸润;12w末,形成弥漫性混合性脂肪变,并可见中央静脉及汇管区周围纤维组织增生,窦周亦有明显的纤维组织增生。而ACEI组8w末才出现局限性轻度脂肪变性,肝细胞坏死及炎性细胞浸润均不明显:12w末脂肪变略有增加,无纤维条索形成。 3、血清透明质酸、层粘连蛋白检测结果 实验8w末时酒精组血清LN浓度开始升高,实验12w末时酒精组血清LN浓度进一步升高,明显高于对照组和ACEI组。ACEI组血清LN浓度与对照组无统计学差异。 血清HA浓度在实验12w末时酒精组血清HA浓度开始升高,明显高于与对照组和ACEI组(P<0.0005)。 4、血浆、肝组织内血管紧张素Ⅱ水平检测结果 实验8w末ACEI组血浆AngⅡ水平开始升高(t=6.54,P<0.0005)。随实验时间延长并进一步的升高,但仍维持于较高水平。 实验4w末酒精组肝组织内AngⅡ水平即开始高于对照组(t=7.51,P<0.0005)。并随实验时间延长继续升高。 5、Ⅰ、Ⅳ型胶原免疫组织化学染色结果 对照组大鼠中Ⅰ型胶原主要分布于汇管区的结缔组织、血管壁及胆管壁,在肝实质内沿肝窦壁形成的丝状着色。酒精组中Ⅰ型胶原主要分布于中央静脉、汇管区周围及增生的纤维组织处,形成宽而粗大的纤维条索;酒精组Ⅰ型胶原阳性面积百分比显著升高(P<0.0005)。ACEI组Ⅰ型胶原的分布部位与对照组基本一致,阳性面积百分比与对照组比较没有统计学差异(P=0.054),较酒精组明显减少(P<0.0005)。 Ⅳ型胶原在对照组主要位于中央静脉、汇管区的血管壁。酒精组可见大量的Ⅳ型胶原沉积于增生的纤维间隔内,并且在肝窦间隙亦可见沿肝窦壁连续分布的强阳性线性染色。ACEI组Ⅳ型胶原的分布部位与对照组基本一致。病理图像分析结果显示酒精组Ⅳ型胶原阳性面积百分比与对照组及ACEI组比较均显著升高(P<0.0005),ACEI组与对照组比较无统计学差异(P=0.055)。 6、AngⅡ促进HSC表达α-SMA 无AngⅡ刺激时,仅见少数培养的HSC细胞胞质内α-SMA弱阳性染色,加入10~(-8)moL/L AngⅡ刺激24h后,阳性细胞百分比明显上升,加大AngⅡ浓度后阳性细胞百分比随之上升(P<0.0005),并于10~(-6)moL/L AngⅡ时阳性细胞百分比达到最高。 7、AngⅡ促进HSC增殖 与正常对照组比较,10~(-8)moL/L AngⅡ即可促进HSC增殖,差异有统计学意义(P=0.015);升高AngⅡ浓度使HSC增殖活性更加明显;浓度达10~(-6)moL/L时促HSC增殖作用达到高峰(P<0.0005)。说明AngⅡ能够促进HSC增殖,并具有浓度依赖性。 8、AngⅡ促进α1(Ⅰ)、α1(Ⅳ)Col mRNA的表达 利用标准曲线对样品中的α1(Ⅰ)、α1(Ⅳ)Col基因和GAPDH基因进行定量,结果发现不同浓度AngⅡ作用24h后,α1(Ⅰ)Col mRNA分别为与正常对照组比较均有明显的统计学差异(P<0.0005)。α1(Ⅳ)Col mRNA表达结果与α1(Ⅰ)Col基因类似。这些结果提示AngⅡ上调HSCα1(1)、α1(Ⅳ)Col mRNA表达。 9、AngⅡ促进HSC分泌TGF-β1 正常情况下,HSC细胞能够分泌较低浓度的TGF-β1,加入10~(-8)、10~(-7)、10~(-6)moL/LAngⅡ刺激后,TGF-β1浓度明显升高与对照组相比差异具有统计学意义(P<0.0005)。 10、AngⅡ促进HSC表达p38 MAPK Western blot结果显示p38丝裂原活化蛋白激酶在38 kDa处存在特异性蛋白条带。对各条带进行半定量分析发现,10~(-8)、10~(-7)、10~(-6)moL/L AngⅡ作用24h后,p38 MAPK蛋白的相对含量与正常对照组相比具有明显的统计学差异(P<0.0005)。 11、p38 MAPK抑制剂SB203580可以阻断AngⅡ引起的TGF-β1表达上调 与正常对照组相比,10~(-6)moL/L AngⅡ作用24h后能够明显促进HSC细胞分泌TGF-β1(P<0.0005);但当加入SB203580预先阻断p38 MAPK活性后,AngⅡ引起的HSC分泌TGF-β1浓度明显下降(P<0.0005)。说明p38 MAPK是TGF-β1的上游信号分子。 12、p38 MAPK抑制剂SB203580可以阻断AngⅡ引起的HSC增殖 与正常对照组相比,10~(-6)moL/L AngⅡ作用24h后能够明显促进HSC增殖;但当加入SB203580预先阻断p38 MAPK通路后,AngⅡ引起的促HSC增殖作用明显下降(P<0.0005)。说明AngⅡ的促HSC增殖作用是通过p38 MAPK通路介导的。 13、p38 MAPK抑制剂SB203580可以阻断AngⅡ引起的HSCα1(Ⅰ)、α1(Ⅳ)型胶原mRNA表达增加 10~(-6)moL/L AngⅡ作用24h后,α1(Ⅰ)Col mRNA明显高于正常对照组(P<0.0005);加入SB203580预先抑制p38 MAPK活性后,α1(Ⅰ)Col mRNA为明显低于未加入SB203580组(P<0.0005)。α1(Ⅳ)Col mRNA表达结果与α1(Ⅰ)Col基因类似。这些结果提示AngⅡ上调HSCα1(Ⅰ)、α1(Ⅳ)Col mRNA表达需要p38 MAPK的作用。 结论 1、酒精性肝纤维化时血浆及肝组织内AngⅡ增高,后者与肝纤维化水平呈正相关。 2、ACEI能抑制酒精性肝纤维化的形成,降低血清HA、LN水平,减少肝脏内Ⅰ、Ⅳ型胶原蛋白表达。证明AngⅡ具有促进酒精性肝纤维化发生的作用。 3、AngⅡ促进原代培养的HSC活化。 4、AngⅡ促进原代培养的HSC增殖。 5、AngⅡ上调原代培养HSC细胞α1(Ⅰ)、α1(Ⅳ)Col mRNA的表达。 6、AngⅡ能够促进HSC细胞合成和分泌TGF-β1。 7、AngⅡ能够促进HSC细胞表达p38 MAPK蛋白。 8、p38 MAPK介导AngⅡ促HSC细胞增殖,增加α1(Ⅰ)、α1(Ⅳ)型胶原mRNA表达的作用。 9、p38 MAPK介导AngⅡ介导促进HSC分泌TGF-β1的作用。 10、p38 MAPK介导AngⅡ介导引起的HSC增殖
【学位授予单位】:中国医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2008
【分类号】:R575.2

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