收藏本站
《中国医科大学》 2010年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

原发性脑出血高危因素及NFATC1基因多态性与其相关性的研究

肖健齐  
【摘要】: 目的 脑出血(intracerebral hemorrhage, ICH)是指源于脑实质内血管的非创伤性自发出血。出血也可破入脑室或蛛网膜下腔。ICH占所有卒中的10%—15%。脑出血可以发生在脑实质的任何部位,可以单发,也可为多发。原发性ICH通常是由于长期高血压或淀粉样脑血管病(cerebral amyloid angiopathy, CAA)或脑动脉粥样硬化等作用下发生病理改变的小血管或小动脉自发破裂造成的。脑出血是受环境因素和遗传因素共同影响的多因素疾病,流行病学研究显示高血压、高脂血症、高龄、过量饮酒、吸烟、身体质量指数、糖尿病是ICH的危险因素。近年来,随着脑出血家族聚集现象的发现,遗传因素在脑出血发病中的作用引起了人们的关注,成为研究的热点。进入21世纪越来越多的研究发现NFAT家族可作为细胞内多信号转导通路的基础因子,可以调节T细胞、B细胞内很多因子和IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor, TNF-α)和环氧化酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2、Apob、nurr77等多种细胞因子的表达水平。由于TNF-α基因与原发性高血压和血脂异常及动脉粥样硬化密切相关,COX-2与动脉粥样硬化密切相关,Apob、IL-6、nur77、SREBP-1与血脂异常密切相关,T细胞与血管内膜炎性反应密切相关,而NFATC1参与调解TNF-α的活化,在TNF-α启动因子中包含转录因子NFATC1潜在的结合位,NFATC1对TNF-α基因活化起重要作用,NFATC1参与调解COX-2的表达,NFATC1的调控与COX-2的表达呈正相关,NFATC1基因exon-2上存在转录因子SREBP-1的绑定位点,直接参与对SREBP-1因子表达的负调控,NFATC1还参与调解nur77的表达,NFATC1通过调控T细胞内诸多因子的表达使在正常动脉内膜未见或罕见T细胞在病变区域广泛浸润到血管内膜,产生炎性反应。因为原发性高血压是脑出血的重要的独立预测因素,血脂异常及脑动脉粥样硬化是脑出血的重要病理基础,NFATC1参与调控与高血压、动脉硬化、血脂异常密切相关的因子,NFATC1通过调控T细胞内多种因子参与病变区域血管内膜的炎性反应,所以我们有理由相信转录因子NFATC1是与脑出血性卒中密切相关的基因。目前转录因子NFATC1在脑出血中的表达及作用机制尚不明确,尤其是脑出血与NFATC1基因多态性是否存在联系在国内外尚没有研究,这需要我们进行大量工作以明确NFATC1基因多态性与脑出血的关系,从分子水平探讨脑出血的发病机制,若此相关性存在,在人群中进行该基因调查,可及早发现高危脑出血人群,并实施个性化治疗,从而更有效的预防和控制脑出血的发生。将给临床预防和治疗脑出血的工作带来新的希望。 方法 采用病例-对照研究方法,病例组选取中国北方脑出血患者230例,男144例、女86例,年龄在33-85岁间,均为汉族,彼此无亲缘关系,对照组选取性别、年龄、民族与病例组相匹配的健康个体233例,男146例、女87例本研究采用问卷调查及查体等方式,记录被研究者的基本情况(性别、年龄、BMI、收缩压、舒张压、嗜烟酒史等),采用日立7600全自动生化分析仪测定脑出血患者和正常人群血清的总胆固醇(total cholesterol, CHO)、甘油三脂(triacylglycerol, TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)及高密度脂蛋(high density lipoprotein, HDL)。载脂蛋白-a(Apo-a)、载脂蛋白-b(Apo-b)值,采用双脱氧末端终止测序法研究了NFATC1第2外显子上的功能性SNPS,聚合酶链反应方法研究了第7内含子可变数量串联重复多态性(VNTR)、多聚酶链式反应和限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法研究第9号外显子上的多态性位点rs754093(Cys751Gly)与脑出血的关系,此结果再经双脱氧末端终止测序法进一步确认。用拟合优度卡方检验验证每个位点基因型在抽样群体中的分布是否符合H-W平衡,应用统计分析软件包(Statistical Packages for Social Sciences, SPSS13.0)和EXCEL建立数据库,需要统计的计量资料均进行正态性检验,正态分布的各统计资料均以均数±标准差表示,偏态分布先进行对数转换,再行比较。采用t检验方法分析病例组与对照组中血脂等计量资料的差异,χ2检验方法分析病例组与对照组人群基本背景情况计数资料的差异,四格表和R×C列表χ2检验方法分析病例组与对照组中等位基因和基因型的频数分布差异,单因素方差分析方法分析病例组各基因型间血脂关系的差异。P0.05为统计学显著性差异。采用Logistic回归分析判断脑出血各危险因素作用的大小,分别计算各自的比值比(OR)及其95%可信区间(CI)。以OR的95%CI不包含1为统计学显著性差异。 结果 1、病例组与对照组在性别(Gender)、年龄(Age)、体质质量指数(BMI)构成上无统计学差异(P0.05)。病例组中患高血压病(Hypertension)、糖尿病(Diabetesmellitus)、高脂血症(hyperlipidemia)及嗜烟(Smoking)嗜酒(drinking)者与对照组相比,显著增高(P0.05)。病例组的甘油三脂(TG)、载脂蛋白a(Apoa)与对照组相比,差异无统计学意义(P0.05);病例组高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、载脂蛋白b (Apob)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、均显著升高,而总胆固醇(CHO)显著降低,与对照组相比有显著性差异(P0.05)。 2、所有研究对象的每个多态性基因型在抽样群体中的分布均符合H-W平衡,表示所选取的样本具有人群代表性适合做遗传学分析。 3、经双脱氧末端终止测序法鉴定第2外显子rs1051978、rs62096875、rs12605457、rs1063669、rs61731547各位点SNP基因型,rs1051978为A/C二态,A/A基因型频率病例组低于对照组,A/C基因型频率病例组高于对照组,基因型频率比较χ2=0.349,P=0.555,;等位基因频率比较χ2=0.35,P=0.661。经卡方检验病例组和对照组此基因型分布无显著性差异。rs62096875为G/G纯合子,rs12605457为C/C纯合子、rs1063669为G/G纯合子、rs61731547为C/C纯合子,没有发现新的突变位点。 4、第7内含子可变数量串联重复(variable number tandem repeat VNTR) L/L、S/S基因型频率病例组均低于对照组,而L/S基因型频率高于对照组,基因型频率比较χ2=0.957,P=0.620,等位基因频率比较χ2=0.12,P=0.727。经卡方检验病例组和对照组基因型分布无显著性差异。 5、NFATC1第9外显子SNP rs754093病例组与对照组相比,T/T、T/G基因型频率均低于对照组,而G/G基因型频率明显高于对照组,基因型频率比较χ2=6.343,df=2,P=0.042;T/G等位基因频率比较χ2=6.39,df=1,P=0.011,OR=1.411,95%CI=1.080-1.843。经卡方检验病例组和对照组此基因型分布存在显著性差异。 6、病例组rs754093 T/G各基因型与各项血脂、血压指标的关系,经方差分析(ANOVA)发现各基因型之间CHO、LDL、Apob和收缩压存在显著性差异。组间两两比较显示,GG基因型的CHO、LDL、Apob明显高于T/T和T/G基因型。GG基因型的CHO与T/T和T/G基因型比较F=10.423,P=0.000存在显著性差异,GG基因型的LDL与T/T和T/G基因型比较F=23.398,P=0.000存在显著性差异,GG基因型的Apob与T/T和T/G基因型比较F=32.176,P=0.000存在显著性差异,GG基因型的收缩压高于T/G基因型且明显高于T/T基因型,GG基因型的收缩压与T/T基因型比较F=2.129,P=0.042存在显著性差异。rs754093 T/G各基因型间糖尿病,嗜烟,嗜酒,BMI等情况无显著性差异。 7、通过应用多元逐步Logistic回归分析,得出rs754093 GG基因型是脑出血的独立的危险因素之一(OR=3.902,95%CI 1.735~8.755,P=0.001)。此外,与脑出血相关的其他危险因素有LDL、Apob、收缩压升高。 结论 1、高血压病、糖尿病、高脂血症及嗜烟、嗜酒与脑出血密切相关,高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、载脂蛋白b、收缩压、舒张压、总胆固醇与脑出血密切相关。甘油三脂、载脂蛋白a与脑出血无显著相关性。 2、第2外显子上的功能性SNPS rs1051978、rs62096875、rs12605457、rs1063669、rs61731547与中国辽宁地区汉族人群脑出血没有显著的相关性。 3、第7内含子可变数量串联重复(VNTR) L/S基因型与中国辽宁地区汉族人群脑出血的发病无相关性。 4、NFATC1第9外显子上的rs754093 G/G基因型是中国辽宁地区汉族人群脑出血独立危险因素,其风险性主要来源于G等位基因。 5、NFATC1基因是与中国辽宁地区汉族人群脑出血发病相关的易感性基因,NFATC1基因的SNP rs754093 T/G等位基因可能是脑出血易感突变位点,G等位基因与脑出血的风险增加有关. 6、NFATC1 rs754093 G/G基因型与脑出血发病危险因素CHO LDL、Apob、收缩压升高密切相关。 7、LDL、Apob、收缩压升高也是脑出血的独立危险因素。
【学位授予单位】:中国医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R743.34

手机知网App
【参考文献】
中国期刊全文数据库 前5条
1 柴蔚然;高惠宝;;活化T细胞核因子的研究进展[J];中国男科学杂志;2006年05期
2 王丽;缺血性脑血管病与免疫[J];国外医学.脑血管疾病分册;1997年04期
3 窦相峰,张红叶,黄晓红,刘晓宁,鞠振宇,孙凯,汪道文,廖玉华,马爱群,祝之明,赵炳让,赵继宗,宋燕,张陆,惠汝太;α-adducin基因G460W多态性与脑出血的相关性[J];中华医学杂志;2004年03期
4 傅瑜,谢汝萍,王荫华,陈大方,张燕,王国英,陈枥,徐希平;α1-抗胰凝乳蛋白酶基因多态性与脑出血的相关性[J];中华医学杂志;2002年13期
5 沈小毅,段雪英,刀京晶,朱文丽,李勇,肖颖;北京市社区人群胆固醇调节元件结合蛋白-1a基因多态性与血脂水平的关系[J];中国预防医学杂志;2005年01期
【共引文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 黄泽亮,周曦,陈忠东,郑大伟,张少宏,关午;紫杉醇诱导宫颈癌HeLa细胞凋亡及对端粒酶活性的影响[J];中国妇产科临床杂志;2005年03期
2 蔡海波,金友雨;脑梗死患者血清C_3水平的变化[J];广东医学;2001年03期
3 阎双缓;曹治宸;;慢性乙型肝炎免疫功能缺陷与抗病毒治疗现状[J];国际内科学杂志;2007年08期
4 操冬梅,张元珍,周春,马玲;移动电话电磁辐射对睾丸乳酸脱氢酶同工酶的影响[J];武汉大学学报(医学版);2005年01期
5 陈晖,戴春梅,彭怀燕;服用微量阿司匹林患者术前凝血功能的检测与评价[J];医学临床研究;2003年07期
6 叶国强;汪小娟;刘香萍;谢春英;蔡朝民;张健;;HCV分片段抗原EIA与重组免疫印迹法分析检测HCV抗体的比较研究[J];医学临床研究;2006年02期
7 黄志庆,田华琴,郎江明,梁贵文,陈卫军,蒋开平;黄芪注射液对晚期恶性肿瘤患者生存质量、肿瘤坏死因子和免疫功能的影响[J];河南中医学院学报;2004年03期
8 江帆,胡定远;酶免疫竞争一步法检测乙型肝炎病毒核心抗体的影响因素探讨[J];华西医学;2005年02期
9 蔡军,陈凤英,梁玉,季荣红;时间分辨荧光免疫分析测定血清甲胎蛋白[J];医药论坛杂志;2005年20期
10 龙理良,陈锋,贺性鹏,袁秀琴;烹调油烟对大鼠的急性毒性研究[J];南华大学学报(医学版);2003年03期
中国博士学位论文全文数据库 前2条
1 李卫;免疫应答在大鼠脑组织创伤后继发性损伤中的作用[D];第一军医大学;2006年
2 张丹;“劳倦过度、房事不节”致肾阳虚及补肾治疗对小鼠生精功能影响的研究[D];山东中医药大学;2007年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 王少贤;柔肝消癥颗粒对肝硬化大鼠免疫调控相关细胞因子的影响[D];河北医科大学;2004年
2 李虹;老年冠心病患者免疫功能探讨及西洋参微粉干预研究[D];山东中医药大学;2005年
3 欧凤荣;辽宁省北票市小学生血压的流行病学研究[D];中国医科大学;2003年
4 郑崇明;迷走神经电刺激对内毒素致兔肝脏损害的作用[D];南京医科大学;2004年
5 李红日;基因重组人类促红细胞生成素对骨髓抑制小鼠免疫功能影响机制的研究[D];河北医科大学;2005年
6 阮义峰;心脏直视手术围麻醉期心肌损伤的早期诊断及乌司他丁的保护作用[D];南京医科大学;2005年
7 李景辉;祛痹通络膏治疗大鼠佐剂关节炎的实验研究[D];辽宁中医学院;2005年
8 孙宏伟;过敏性猝死人体内P物质表达的免疫组化研究[D];山西医科大学;2005年
9 张建鹏;全自动化学发光免疫分析仪[D];天津大学;2005年
10 张越虹;老年高血压患者血清TNF-α和IL-6的含量及其临床意义[D];中国医科大学;2006年
【二级参考文献】
中国期刊全文数据库 前3条
1 曾秋棠;毛晓波;;先天性心脏病介入治疗的现状[J];临床心血管病杂志;2006年05期
2 丁素菊,郑惠民,张仁琴,侯晓军,郭峰;红细胞免疫功能变化与急性脑梗塞发生发展的关系[J];中华神经科杂志;1995年02期
3 刘卫彬,陈理娥;动脉硬化性脑血管病T淋巴细胞亚群的初步研究[J];中国神经精神疾病杂志;1994年05期
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 林秋凤;夏武宪;张雁儒;;肿瘤坏死因子α-308位点基因多态性与脑出血的关系[J];中国老年学杂志;2007年06期
2 郭燕钊;;apoE的基因型与脑出血患者的存活[J];国外医学.老年医学分册;1996年06期
3 赵永阳,张阮章,石之驎,蔡坤皓,陈锦伦,王沙燕;脑出血患者的血管紧张素转换酶基因DD基因型研究[J];热带医学杂志;2005年05期
4 赵真;包正军;许宏伟;肖波;杨晓苏;杨期东;;对氧磷酶2基因S311C多态性与脑出血关系的研究[J];卒中与神经疾病;2007年02期
5 蔡坤皓;戴黎萌;陈东;赵永阳;;血管紧张素转换酶基因DD基因型与脑出血的相关性研究[J];中华神经医学杂志;2006年08期
6 唐玉兰;秦培英;黄芩;郭尔娜;李海虹;;凝血因子XⅢAPro564Leu基因多态性与脑出血关系的研究[J];中风与神经疾病杂志;2008年05期
7 张燕,谢汝萍,傅瑜,王国英,陈大方;雌激素受体基因多态性与女性脑出血的相关性研究[J];中国神经精神疾病杂志;2004年02期
8 卢红艳,田桂玲,王景华,宁宪嘉,涂军;载脂蛋白E基因多态性与脑出血关系的研究[J];天津医药;2004年12期
9 赵勇;孙慧;马丽媛;王建春;邵建华;刘力生;;上皮细胞钠通道α亚基Thr663Ala多态性与中国人群脑出血发病无关[J];中国急救医学;2007年08期
10 杨国安;和姬苓;孙洪英;王宏坤;陈鹏;;脑出血患者血管紧张素-Ⅱ2型受体基因A1675G多态性研究[J];中国全科医学;2011年08期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 杨敏慧;许宏伟;;CCR2b基因190G/A多态性与脑出血的相关性研究[A];中华医学会第十三次全国神经病学学术会议论文汇编[C];2010年
2 陈海英;吕晓;燕铁斌;;出生40天脑出血致右大脑半球囊化对成年后运动与智力影响1例报道[A];中国康复医学会第七次全国康复治疗学术会议主题报告、学术交流论文汇编[C];2010年
3 陈健;胡长林;王宇;;脑出血后血肿周围组织能量代谢变化研究[A];中华医学会第七次全国神经病学学术会议论文汇编[C];2004年
4 孙凤艳;;脑出血的护理[A];第十一届全国神经病学学术会议论文汇编[C];2008年
5 郭洪志;王蕾;;大鼠脑出血致多器官功能障碍综合征模型的建立[A];第十一届全国神经病学学术会议论文汇编[C];2008年
6 杜宝新;郑国庆;黄燕;黄培新;;脑脉Ⅱ号对脑出血大鼠凝血酶受体PAR-1表达的影响[A];2005全国中医脑病学术研讨会论文汇编[C];2005年
7 李慧;;地坛牌清开灵注射液治疗脑出血的临床体会[A];心脑病药物临床评价专家谈[C];1998年
8 凌云;;老年脑出血致多器官功能衰竭49例报告[A];中华医学会第七次全国内科学术会议论文汇编[C];1995年
9 张永全;;脑出血并发上消化道出血与中医辨证关系探讨[A];第五次全国中西医结合神经科学术会议论文集[C];2004年
10 殷小平;张新江;张苏明;王苇;常丽英;李罗清;;脑出血不同时机灶周损伤的实验研究[A];中华医学会第七次全国神经病学学术会议论文汇编[C];2004年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 王惟恒;防止脑出血复发莫大意[N];中国中医药报;2008年
2 刘淑景陈世文 记者 张淑会;省二院首创脑出血治疗模式在全国推广[N];河北日报;2008年
3 山西临汾永旺脑病医院 高允旺;温热法治脑出血昏迷[N];中国中医药报;2009年
4 宝和;脑出血跟啥有关联[N];科技日报;2002年
5 ;脑出血临床治疗仍以药物为主[N];中国医药报;2006年
6 王玉泽;双手并用预防脑出血[N];卫生与生活报;2008年
7 记者 高轶鹏;脑出血患者趋于年轻化[N];平顶山日报;2006年
8 石晶;脑出血的先兆信号[N];医药养生保健报;2006年
9 于文;探索HBOP降低脑出血后脑水肿机理[N];科技日报;2007年
10 龚怡高铭华;中青年官兵也需警惕脑出血[N];解放军报;2008年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 肖健齐;原发性脑出血高危因素及NFATC1基因多态性与其相关性的研究[D];中国医科大学;2010年
2 王红星;弹性蛋白及其代谢通路相关基因SNPs及单体型与长沙汉族人群脑出血的关系研究[D];中南大学;2012年
3 Edward Zumbika;HBV感染的肝病患者HBV基因型和HBV X 基因选择性突变的研究[D];浙江大学;2005年
4 张爱民;中国HBV基因型分布特点和临床意义及慢加急性肝衰竭患者HBV基因突变的研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2011年
5 王文昭;脑出血的临床和神经病理学研究[D];第二军医大学;2004年
6 王晶;FMO3基因型和胆碱对鸡蛋三甲胺含量影响的研究[D];东北农业大学;2011年
7 于丽天;载脂蛋白基因多态性与脑血管病的关系研究[D];中国协和医科大学;2001年
8 胡中扬;激肽释放酶—激肽系统基因相关SNPs及其单体型与长沙汉族人群脑出血的关系研究[D];中南大学;2009年
9 陈健;脑出血后血肿周围组织能量代谢变化的研究[D];重庆医科大学;2004年
10 卢伟;载脂蛋白C3、A1基因多态性及其相互作用与血脂和脑血管疾病[D];中南大学;2006年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 孙瑛;脂蛋白酯酶Ser447Ter基因多态性与脑出血部位及血肿大小的关系[D];中南大学;2009年
2 刘宁;多巴胺D1受体-48G/A和D2受体TaqⅠ基因多态性与脑出血的相关性研究[D];中南大学;2007年
3 王妮妮;P-选择素C-2123G基因多态性与脑卒中的关系[D];中南大学;2007年
4 高达;LCAT基因多态性与有家族聚集现象脑出血及血脂的相关性研究[D];中南大学;2009年
5 李玮;脑出血后脑组织线粒体结构功能及ATPase-6基因表达变化的研究[D];第三军医大学;2003年
6 刘春燕;IL-6表达在实验性大鼠脑出血继发性神经元损伤及脑水肿中的作用[D];河北医科大学;2004年
7 韩卓娅;氯胺酮对大鼠脑出血后自由基和脑水肿的影响[D];郑州大学;2004年
8 肖玲;电针对脑出血大鼠基质金属蛋白酶表达影响的实验研究[D];湖北中医学院;2005年
9 郑泽龙;颅骨钻孔血肿清除术治疗高血压脑出血[D];吉林大学;2008年
10 张陆云;低频超声照射治疗脑出血临床研究[D];山东大学;2006年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62791813
  • 010-62985026