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《大连医科大学》 2011年
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氧化低密度脂蛋白影响细胞信号通路ERK和PI3K/AKT的研究

林宗伟  
【摘要】:背景:动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是严重影响人类的健康的主要疾病,其机理的研究已进行了数十年。目前多数学者支持动脉粥样硬化的损伤-反应学说,认为内皮细胞的损伤是发生动脉粥样硬化的始动因素,而粥样斑块的形成是动脉对内膜损伤反应的结果。导致本病的各种危险因素可激活一些信号通道蛋白和炎症因子最终损伤动脉内膜,其中就包括了修饰的脂蛋白和高血压的影响。氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein ,ox-LDL)通过多种生物学作用参与了动脉粥样硬化的发展,如趋化作用、细胞增殖或细胞毒性。而高血压的影响主要体现在肾素血管紧张素系统(renin anginotensin system,RAS)的作用,血管紧张素Ⅱ(angiotensin,AngⅡ)为该系统的主要活性物质。近年来,还发现了RAS的一些重要新成员:血管紧张素转化酶(ACE)2、Ang-(1-7)、Ang-(1-7)受体Mas、肾素及其前体受体等。本实验组前期试验证明肾素(前体)受体((P)RR)也存在于人脐静脉内皮细胞中,该受体与肾素(前体)结合后,可以通过不依赖于传统的AngⅡ途径,激活细胞内信号转导通路,上调某些基因的表达。 已经有研究表明,ox-LDL与血管紧张素Ⅱ有协同促动脉粥样硬化作用,ox-LDL能够上调血管紧张素转化酶基因表达,AngⅡ生成增多,使ox-LDL结合更多的AngⅡ,但ox-LDL是通过AngⅡ途径,还是通过其他途径,如肾素(前体)受体系统、Ang-(1-7)信号转导,激活细胞内信号转导通路,上调基因的表达还不清楚。 目的: 在离体培养的人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelian cells, HUVECs),观察ox-LDL对PI3K/AKT和ERK1/2信号通路蛋白的表达,以及在阻断AT1和AT2后,观察ox-LDL是否通过的AngⅡ途径影响PI3K/AKT和ERK1/2信号通路蛋白表达的变化,从而探讨ox-LDL对致动脉粥样硬化的机制。 方法: 1.体外培养原代HUVECs。 2.以ox-LDL刺激HUVECs不同的时间,观察在不同时间下ox-LDL对ERK和PI3K/AKT通路的影响;不同浓度的ox-LDL对ERK通路的影响。 3.以奥美沙坦(10~(-5)M)和PD123319(10~(-4)M)分别阻断HUVECs血管紧张素Ⅱ受体AT2、AT1,观察ox-LDL对ERK、PERK、AKT、PAKT的影响。 4.予wortmannin(0.5×10~(-6)M)阻断PI3K/AKT信号通路,观察wortmannin对ox-LDL引起的AKT激活的影响。 5.PD98059阻断ERK通路观察其对ox-LDL引起的ERK通路的影响。 6.ERK、PERK、AKT、PAKT均通过western-blot方法检测。 结果: 1.ox-LDL不同时间刺激HUVECs,ERK和AKT蛋白表达量没有明显变化,而磷酸化的ERK和AKT则在15min时蛋白表达量量最大;磷酸化的ERK在100ug/ml ox-LDL作用下表达量最大。 2.在阻断AT1、AT2和ERK通路的情况下,ERK蛋白表达量无明显变化;而磷酸化的ERK蛋白表达量明显下调。3.在阻断AT1、AT2和PI3K/AKT信号通路的情况下,磷酸化的AKT蛋白表达量也明显下调。 结论: 1. ox-LDL可以上调ERK和AKT的磷酸化水平,但对ERK和AKT无影响。 2. ERK磷酸化的水平与ox-LDL成时间及浓度依赖性;AKT磷酸化水平与ox-LDL成时间依赖性。 3. ox-LDL可以不依赖血管紧张素Ⅱ而激活磷酸化的ERK和AKT,提示ox-LDL可能通过非血管紧张素通路激活ERK和PI3K/AKT,且可被信号通路阻断剂阻断。
【学位授予单位】:大连医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R543.5

【引证文献】
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