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《大连医科大学》 2018年
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应答DNA损伤的果蝇miRNA鉴定及其凋亡功能初探

朱瑞  
【摘要】:DNA损伤应答是机体在识别到DNA损伤信号后,启动一系列复杂的网络系统,来检测并修复受损DNA,维持基因组稳定性的一种机制。DNA双链断裂是DNA损伤中最严重的一种形式,通过招募激活ATM,迅速磷酸化下游一系列中间因子,引起细胞周期阻滞,修复受损DNA,当修复无法完成时,会诱发细胞凋亡。有研究表明,DNA损伤与非编码RNA之间存在着千丝万缕的联系。非编码RNA不具有编码蛋白的潜能,曾一度被认为是“进化的垃圾”。然而,越来越多的证据表明它在分子机制水平上所发挥的巨大作用,已成为目前研究的热点。DNA损伤可以在多个水平调节miRNA的表达,包括转录、转录后修饰及降解。例如p53可以调节部分mi RNA的转录等。另一方面,miRNA也参与到DNA损伤应答的各个环节中,包括识别DNA损伤、转导损伤信号、修复受损DNA、激活细胞周期检验点和诱导细胞凋亡。DNA损伤应答机制的缺陷及基因组范围内miRNA的表达抑制是许多人类癌症的标志,因此,鉴定参与调节DNA损伤应答的miRNA显得尤为重要。于是,我们筛选了果蝇生物体内的这部分miRNA,并初步研究了其分子机制。首先,鉴于ATM、p53、E2f1在DNA损伤应答中的关键作用,我们通过RNA seq筛选了在atm、p53、e2f1突变果蝇中,DNA损伤条件下出现差异性表达的miRNA,总共得到了109个。并购置了63株miRNA的突变果蝇株,涉及到RNA-seq数据的63个miRNA,通过生存率检测和染色体断裂计数的方法,筛选出30个对DNA损伤或敏感或抵抗的miRNA突变果蝇株。考虑到DNA损伤时,E2f1和p53可以协同促进凋亡的发生,我们分析了RNA-seq数据,筛选出E2f1和p53各自独立调节及共同调节的miRNA,总共83个,这些miRNA存在协同调节凋亡的可能性。另外,通过caspase-3染色发现7株在DNA损伤条件下凋亡细胞增多的miRNA突变株。这些工作不仅可以使人们更好地了解miRNA与DNA损伤应答之间的功能联系,而且可以为DNA损伤应答缺陷相关的人类疾病提供新的治疗思路。
【学位授予单位】:大连医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:R346

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