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《大连医科大学》 2003年
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右旋柠烯对人胃癌生长及转移抑制作用的实验研究

路晓光  
【摘要】: 胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤。我国每年死于胃癌的病人约16万人,居各种恶性肿瘤之首。手术切除为胃癌治疗之首选。然而单纯手术技术的提高并未能使所有病人摆脱死亡的厄运,仍有相当数量的病人因局部或腹腔内复发及远隔脏器转移而死亡。故此,强调手术并辅以化疗等综合手段治疗胃癌已为人们当前的共识。 随着分子生物学技术的发展,一系列联合化疗方案及旨在提高胃癌手术切除率、减少复发、防止转移的术前、术中、术后辅助化疗手段应运而生,使胃癌手术的效果得到了明显改善。然而,由于胃癌组织自身的特征,即其多形性与异质性,尽管随着手术技术及化疗等综合手段的进步,其治愈率在逐年提高,但经过根治性切除的胃癌患者五年生存率仍徘徊在20-50%。故此,寻找确切有效的化疗药物作为辅助成为胃癌防治研究的重要方向。 化疗药物的选择,必须满足疗效确切可靠、毒副作用低的特点。传统化疗药物氟尿嘧啶、丝裂霉素C、阿霉素与表阿霉素、顺铂、卡氮介以及近年来涌现5-FU的衍生物脱氧氟脲苷、优福定、嘧啶亚硝脲、鬼臼乙叉甙、甲酰四氢叶酸等,这些药物据报告对胃癌都有较好的疗效,但他们都不可避免地存在着骨髓抑制等毒副作用及肿瘤耐药性等棘手问题难以克服。 祖国医学将胃癌归于中医的噎嗝、反胃、胃脘痛等范畴,对胃癌病机的认识主要包括气滞、血瘀、痰凝、毒聚和正气内虚等方面。既有痰瘀癓积等邪实,又有气血大亏脾胃虚弱等正虚。本虚标实,治宜攻补兼施,以补为主,重在益气养血,滋阴育阳,健脾调胃,佐以活血化瘀,软坚散结。 大量研究表明,肿瘤的发生不仅与细胞增殖异常有关,而且与细胞凋亡的异常有着密切关系。对癌变机制的体细胞突变学说、多阶段学说、癌基因活化及抑癌基因失活等学说的探讨,均证明胃癌的发生和演化是一个多步骤、多阶段、多 基因参与的复杂过程。现代医学研究显示,胃癌的发生、发展与细胞凋亡过程的 失控关系密切。细胞凋亡(叩OptOSIS)即程序性细胞死亡(pTOpoed CCll death,PCD),是别于细胞坏死的另一种细胞死亡方式,其形态学及生物化学改变 具有自县特点。肿瘤微血管的形成、癌基因与抑癌基因等相关基因调控失衡造成 了胃癌的侵袭与转移。 目前抗胃癌治疗研究的热点在于如何诱导和调控肿瘤细胞凋亡。更好地了解 抗胃癌药物的凋亡机制可能有助于制定更加合理的治疗方案。 中药作为胃癌的辅助治疗药物以其疗效确切、毒性作用轻微以及价格低廉引 起人们的关注。目前开展的有关大蒜素、姜黄素、三氧化二砷等中药提取物的各 项基础性研究均证明它们对胃癌生长有抑制作用。 陈皮为芙香科常绿小乔木植物橘Cr retjcl’lata Blanco及其同属多种植物的 成熟果实之果皮,别名橘皮。其性味为辛、苦,温;归脾、肺经。具有理气、调 中、燥湿、化痰的作用。用于脾胃气滞所致的朕腑胀满、暧气、恶心呕吐;湿浊 中阻所致的胸闷腹胀、纳呆倦怠、大便塘薄、舌苔厚腻等证。 柠烯门hooonene)学名卜甲基一4一异两基环己烯,是橘皮精油中的主要成分。 其中的右旋柠烯(DIMonene)是一种单菇烯类化合物。广泛存在于害香科柠檬、 柑桔精油及其它植物中。具有抗氧化,抗炎,利胆溶石等作用。近年来人们发现 D-imonene具有抗癌活性,用于研究预防及治疗化学致癌剂诱导的动物结肠癌、乳 腺癌、胃癌、肺癌、皮肤癌、肝癌、胰腺癌等,取得了相当的效果。目前对D.lbo。nene 抗癌作用的研究主要集中在对动物肿瘤的防治方面;D.limonene直接作用于人肿瘤 的研究报道尚少。 我们用D-IAn。nenc分别作用于人胃癌细胞株和裸鼠原位移植瘤模型,通过其对 人胃癌生长和转移的抑制作用及其机理的研究,探讨D-imonene诱导人胃癌细胞凋 亡分子水平的作用机理与作用环节。为D.lbo。nene的临床应用提供理论依据。 第一部分右旋柠烯对人胃癌细胞的生长抑制作用 目的探讨右旋柠烯(D-lilYlonene)对人胃癌细胞的生长抑制作用及其机制。 方法以不同浓度的D-lilnonene作用于SGC-7901、BGC-823及AGS三种不同类 型人胃癌细胞株,采用喷唯蓝(NlT)比色法检测D-lilllollelle对细胞存活的影响; 流式细胞仪检测细胞生长周期与凋亡率:*NA凝胶电泳检测细胞凋亡;光学显微 镜与电镜观察形态学改变;采用免疫细胞化学方法检测p53、bat、bCI-2相关基因 的蛋白表达。 结果经Ddimonene处理的三种人胃癌细胞生长抑制率增加,与药物浓度成正 2 相关。流式细胞仪测定见细胞周期的GI期前有亚2倍体的凋亡峰,当药物浓度为 0.25pg/Inl(48h)时,凋亡细胞的发生率(与对照组比较),SGC-7901细胞株从2.29 土0.43(%)上升至33.sl士10.38(%);*GC-823细胞株从2.71土0.78(%)上 升至31.62土7.81(%);AG S细胞株从1.62士0.55(%)上升至32.14士9.53(%)。 光镜与电镜见细胞呈现核固缩,染色质边集、凋亡小体形成等凋亡表现。DNA凝 胶电泳显示出典型
【学位授予单位】:大连医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2003
【分类号】:R735.2

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