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《大连医科大学》 2003年
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马兜铃酸的肾毒性及DNA损伤机制研究

李海山  
【摘要】: 自1964年以来,马兜铃属(Aristolochia)植物及其成分马兜铃酸(Aristolochic acid,AA)引起急性肾衰屡有报道。1993年比利时医生Vanherweghem报道了某诊所数例服用含马兜铃属植物减肥药者患慢性肾病。当时国际上称这种慢性肾损害为“中草药肾病”(Chinese Herbs Nephropathy,CHN)。此后多个国家和地区均有CHN的报道。在大量病因学研究基础上,我国学者提出“中草药肾病”的命名欠妥,应称之为马兜铃酸肾病(Aristolochic Acid Nephropathy,AAN)。据报道,含铁线莲状马兜铃的面粉可引起巴尔干肾病(Balkan Emdemic Nephropathy,BEN),其临床表现和病理改变与CHN极为相似,该病年龄标化发病率女性高于男性。但含AA植物所致实验动物急性肾损害是否存在性别差异,作者尚未见国内外报道。目前对AAN机制研究表明,AA可致肾小管上皮细胞坏死、凋亡,小管上皮-肌成纤维细胞转分化,AA-DNA加合物形成等。对其DNA损伤的类型、生物学效应等方面尚需进一步研究。本研究采用整体动物试验系统,建立我国临床应用最广泛的关木通(Aristolochia manshuriensis Kom.,AMK)所致大鼠急性肾损害模型,研究其肾毒性及其性别差异,并从肾代谢酶性别二态性探讨其可能原因。利用体外试验研究AA所致DNA损伤及其代谢活化作用。为进一步探索AA肾毒性机制,阐明易感性提供毒理学依据。 方法:以传统方法制备关木通水煎剂,测定其AA含量。健康成年Wistar大鼠60只,雌雄各半,按体重随机分为3组:对照组,低剂量组(25g/kg),高剂量组(45g/kg)。每日灌胃2次,连续给药5天。给药后第6天经腹主动脉采血处死大鼠。观测指标包括:体重,摄食量,肾脏系数及组织形态学观察,血尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)含量,肾皮质微粒体细胞色素P450 1A1(CYP1A1)酶活性,并比较其性别差异。体外培养人胚肾293细胞系与转染了核苷酸切除修复基因的ERCC1-XPF-293细胞系,采用MTT比色法比较AA对两细胞系毒性差异。采用单细胞凝胶电泳(SCGE)试验研究AA对293 细胞致DNA链断裂作用。利用AA与牛胸腺DNA(CT一DNA)共孵育体系 研究AA致DNA交联作用,并在该体系中加入大鼠肝微粒体及特异性代谢 酶抑制剂研究了AA所致DNA交联的代谢活化作用。 结果:AMK每日经口给药459/kg(以AA计12 0 mg/kg)连续5天, 可引起大鼠明显的肾毒性。表现为体重降低,肾脏系数升高,BUN、SCr水 平升高,与对照组比较有显著性差别;组织形态学表现为肾小管上皮细胞水 肿、变性及坏死。两性间肾功能存在明显差异,雌性更敏感,其BUN、SCr 约为雄性3倍。肾皮质微粒体CYPIAI酶活性在对照组即存在明显性别差异, 未见AMK对该酶有明显的诱导或抑制作用,高剂量组大鼠5 Cr与CYPI Al 间存在正相关关系(r二0.5743,尸=O,0081)。MTT试验表明,AA对293与 ERCCI一XpF一293细胞系的半数抑制浓度(ICS。)分别为163.3和225.lp g/mL,差异具有显著性。SCGE试验结果显示,AA在20 p g/mL即具有致DNA 链断裂作用。AA与CT一DNA共孵育不引起DNA交联,但经大鼠肝微粒体 代谢引起DNA交联,加入CYP IA抑制剂。一蔡黄酮(。一NY)降低DNA交联 率,而CYPZEI、ZD、3A抑制剂不改变其交联率。 结论:AMK每日经口给药459/kg(以AA计12 0 mg/kg)连续5天, 可引起大鼠明显的肾损害,雌性较雄性更敏感。AMK所致大鼠肾毒性性别 差异可能与肾CYP 1 Al酶活性有关。AA对体外培养肾细胞具有细胞毒作用, 部分是由于DNA损伤所致。AA具有致DNA链断裂作用,其代谢物具有致 DNA交联作用,CYP IA对AA所致DNA交联具有活化作用。
【学位授予单位】:大连医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2003
【分类号】:R285

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