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《大连医科大学》 2004年
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三氧化二砷对胃癌细胞SGC7901/ADR多药耐药性逆转作用的研究

杨鸿武  
【摘要】:多药耐药(MDR)是指肿瘤细胞接触一种抗癌药后,对其它化学性质和结构不同的化疗药也产生耐药性,分为原发性耐药和获得性耐药两类。肿瘤细胞对抗癌药的耐药性是化疗中的主要问题,尤其在实体瘤中更为突出。目前,胃癌对化疗的反应率仅为20-50%,表明肿瘤细胞本身存在着原发性多药耐药。自从80年代初,人们就逐渐发现了许多能逆转多药耐药的药物,并进行了广泛的研究,但这些药物逆转肿瘤多药耐药的能力较弱,在高剂量情况下具有毒性,限制了临床应用。因此,寻找低毒高效的逆转剂具有更重要的意义。三氧化二砷(As2O3)主要用于治疗急性早幼粒白血病,具有诱导急性早幼粒白血病细胞部分分化或诱导凋亡的作用,同时As2O3对P-gp表达的抑制作用表明其在克服多药耐药方面具有重要作用。近年来通过AS2O3逆转K562/ADR细胞耐药性的研究,发现AS2O3能增加K562/ADR细胞对阿霉素的敏感性。本实验以SGC7901/ADR细胞为研究对象,初步探讨AS2O3对SGC7901/ADR细胞阿霉素耐受性的逆转作用及可能的机制,为临床应用提供理论依据。 方法:采用MTT(四唑氮)比色法测定AS2O3对SGC7901和SGC7901/ADR两种细胞的非细胞毒性药物浓度,以非细胞毒性药物浓度的AS2O3和不同浓度的阿霉素(ADM)处理细胞,采用MTT法测定肿瘤细胞的半数抑制浓度(IC50),分析AS2O3对两种细胞半数抑制浓度的影响; WP=5 采用流式细胞仪测定AS2O3对细胞内ADM荧光强度的影响,采用P-gp特异性底物Rhodamine123检测P-gp功能;采用免疫组织化学方法检测AS2O3对两种细胞P-gp、GST-π和TopoⅡ表达的影响。 结果:SGC7901细胞对ADM的IC50为0.095mg/L,SGC7901/ADR细胞对ADM的IC50为5.861mg/L,是SGC7901敏感细胞的61.69倍,SGC7901细胞内ADM荧光强度为11.63,SGC7901/ADR荧光强度为6.06,比SGC7901细胞内ADM荧光强度减少0.92倍(P0.05)。SGC7901细胞P-gp、GST-π表达阳性率分别为29.6%和31.6%,而SGC7901/ADR细胞分别为47.8%和46.4%,明显高于SGC7901细胞(P0.01);SGC7901/ADR细胞TopoⅡ表达阳性率为16.4%,明显低于SGC7901细胞(P0.01)。AS2O3对95%和90%细胞的非细胞毒性剂量分别为0.4μmol/L和0.8μmol/L,0.4μmol/L和0.8μmol/L AS2O3与ADM同时作用于耐药细胞时,SGC7901/ADR细胞的IC50由5.891mg/L分别降为3.711mg/L和2.773mg/L,逆转倍数分别为1.58倍和2.11倍,在0.8μmol/L浓度时逆转作用明显(P0.01);加入0.4μmol/L和0.8μmol/L AS2O3后,SGC7901/ADR细胞内ADM荧光强度分别为7.19和8.78,分别增加0.19倍和0.45倍,在0.8μmol/L时细胞内ADM荧光强度明显增加(P0.05)。0.8μmol/LAS2O3和Rhodamine123同时作用于SGC7901/ADR细胞时,细胞内Rhodamine123荧光强度由48.21上升为503.48,增加9.44倍(P0.01)。加入AS2O3后,SGC7901/ADR细胞P-gp表达阳性率明显降为36.2%(P0.01);GST-π表达阳性率降为39.6%(P0.05);SGC7901/ADR细胞TopoⅡ表达阳性率上升为20.0%,无显著差异(P0.05)。 结论:SGC7901/ADR多药耐药细胞株,P-gp表达升高,导致细胞内药物外流,细胞内药物浓度降低,是SGC7901/ADR细胞的主要耐药机制之一;GST-π表达升高可能也参与SGC7901/ADR细胞耐药的形成。AS2O3在0.8μmol/L以下对两种细胞无明显毒性,可以增加耐药细胞对ADM敏感性,提高细胞内ADM浓度,部分逆转MDR。AS2O3逆转MDR的主要机制是下调P-gp表达,抑制P-gp功能活性,提高细胞内药物浓度;AS2O3下调GST-π表达,提高ADM对肿瘤细胞的杀伤作用,可能也参与 WP=6 逆转作用。近年来研究发现,AS2O3具有抑生长、降低细胞内Bcl-2水平和诱导细胞凋亡的作用,提示AS2O3逆转MDR可能有多种机制。因此,AS2O3逆转胃癌多药耐药的潜在机制还需要进一步研究。
【学位授予单位】:大连医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R735.2

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【引证文献】
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