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《大连医科大学》 2006年
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COX-2在大连地区胃癌中的低频率表达、甲基化状态及其肿瘤遗传学意义分析

黄磊  
【摘要】: 背景与目的胃癌是在我国乃至世界范围内发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤之一。它的发生,发展与遗传、种族、生活习惯、饮食习惯、胃幽门螺旋杆菌(helicobacter pylori, H. Pylori)的感染密切相关,但其确切的发病机制并不明确。近年来的研究发现环氧化酶-2 (cyclooxygenase-2, COX-2)与消化道肿瘤的发生密切相关。COX-2是前列腺素合成的关键性酶,其主要产物是前列腺素类物质(prostaglandins, PGs)。COX-2属于诱导性酶,在正常生理状态下的组织中呈低水平或不表达,而可以被促有丝分裂剂、细胞因子、内毒素、脂多糖、各种生长因子和癌基因等刺激物作用下产生诱导性表达。对于COX-2在肿瘤发生中作用的首先证据是在多种人类肿瘤,包括胃肠道肿瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、头颈部肿瘤及脑瘤中均发现了COX-2的异常表达;其次是多种选择性(如celecoxib,西乐葆)或非选择性(如aspirin,阿司匹林)的COX-2的抑制剂在多种癌症动物模型中可以剂量依赖性方式抑制肿瘤的发展;COX-2参与胃肠道肿瘤发生的另一个重要证据是许多流行病学调查显示,长期服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药(COX的抑制剂)的风湿性关节炎患者可以显著降低结直肠癌的患病风险,减少家族性腺瘤性息肉的癌变率,减低多种肿瘤尤其是肠癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌的患病风险。研究证实COX-2从多个途径参与肿瘤形成: 1)抑制肿瘤细胞凋亡,促进增殖。包括影响Cyclin D1, CDK4, p21表达而使G1期延长而影响细胞周期;2)促进肿瘤新生血管形成。COX-2可以刺激促血管生成因子VEGF, bEGF, pEGF, bFGF的表达从而诱导血管生成;3)促进肿瘤的转移。COX-2可以诱导尿激酶型纤溶酶原激活物(urokinase-type plasminogen activator, uPA)和基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPS)的表达;4) COX-2通过增加多药耐药基因MDR1 (multi drug resistant gene)的表达导致肿瘤细胞对化疗药物产生耐药。正是由于COX-2在肿瘤中的异常表达和在肿瘤发生发展中的重要作用,针对特异性
【学位授予单位】:大连医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2006
【分类号】:R735.2

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