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《大连医科大学》 2009年
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Rho激酶在大鼠肠缺血再灌注肝肠损伤中的作用及法舒地尔预处理对其的影响

胡晓薇  
【摘要】: 目的:小肠缺血再灌注(intestinal ischemia reperfusion, IIR)除发生于肠道及其系膜血管自身疾病外,还可继发于多种临床疾病的病理生理过程中,引起全身系统性损伤,而肝脏则是肠缺血再灌注损伤的最直接器官。本课题旨在研究Rho激酶(Rho kinase, ROCK)在肠缺血再灌注肝肠损伤中的作用机制及法舒地尔(Fasudil)预处理对肠缺血再灌注肝肠损伤的保护作用,并在分子水平为该药物的临床应用提供实验依据。 方法:将24只健康雄性SD大鼠随机分为4组:(1)假手术组(正常对照组);(2)肠缺血再灌注组(I/R组);(3)低剂量法舒地尔预处理组(7.5mg/kg);(4)高剂量法舒地尔预处理组(15mg/kg)。I/R组及Fasudil预处理组用无创的动脉夹夹闭肠系膜上动脉(superior mesenteric artery, SMA)1h,松夹后再灌注2h,建立大鼠肠缺血再灌注损伤模型;Fasudil预处理组术前1h腹腔内注射一定量的盐酸法舒地尔注射液;对照组仅进行剖腹术及SMA分离术。再灌注结束后,采集血液和肝肠组织样本。光镜下观察病理石蜡切片肝、肠组织的形态学改变,测定肝功和肌酸激酶(creatine kinase B, CK-B)水平,测定肝、肠组织中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)活性和髓过氧化物酶(myeloperoxidase, MPO)活力,检测血清中肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)和白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)的水平,通过Western-blotting检测组织中内皮源性一氧化氮合酶(endothelial NO synthase, eNOS)和Rho激酶(P-Moesin)蛋白表达的情况。 结果:1、与假手术组相比,I/R组:(1)镜下可见肝、肠组织出现明显的病理性损伤,表现为肝、肠组织水肿、出血和炎性细胞浸润。(2)血清酶学检测:血清中丙氨酸氨基转移酶(Alanine Aminotransferase, ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(Aspartate Aminotransferase, AST)和CK-B的水平均明显升高(P0.01, P0.01, P0.01),提示肝、肠组织功能严重受损。(3)小肠和肝脏组织中的MPO活力显著升高(P0.01, P0.01),SOD活性明显降低(P0.01, P0.01),表明肠缺血再灌注诱发肝、肠组织发生脂质过氧化损伤,机体的氧自由基清除能力下降,白细胞浸润增多。(4)血清中TNF-α和IL-6的水平明显升高(P0.01, P0.01)。(5)Western-blotting检测小肠组织p-Moesin蛋白表达明显增强,而肝组织eNOS的表达显著减弱、p-Moesin的表达明显增强。2、采用法舒地尔预处理后,与I/R组相比,不同剂量法舒地尔预处理组:(1)组织形态学可见肝、肠组织病理损伤程度明显减轻。(2)肝功能有所改善,表现为血清中ALT及AST水平显著降低(P0.01, P0.01);小肠组织坏死程度减轻,表现为血清中CK-B水平下降(P0.01)。(3)肝、肠组织氧化损伤及白细胞浸润程度有所缓解,自由基清除能力增强,表现为组织中MPO活力减少(P0.01, P0.01),SOD活性增强(P0.01, P0.01),且表现出剂量依赖性。(4)血清中TNF-α和IL-6水平均明显降低(P0.01, P0.01)。(5)小肠组织p-Moesin的蛋白表达水平明显减弱;肝组织中eNOS表达水平显著增强,p-Moesin表达水平减弱。 结论:(1)小肠缺血再灌注可以导致严重的肝肠组织损伤,损伤表现包括中性粒细胞浸润聚集、氧化性损伤、细胞因子激活等。(2)肠缺血再灌注肝肠损伤的机制较复杂,其发生和发展与Rho/Rho激酶通路的激活有关。(3)法舒地尔预处理对肠缺血再灌注导致的肝肠损伤有明显的保护作用,包括氧化性损伤减轻、中性粒细胞活性减弱、降低TNF-α和IL-6的水平、上调eNOS活性等。这种保护作用与Rho激酶的抑制有关,且呈剂量依赖性。
【学位授予单位】:大连医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:R96

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