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二氯乙酸致HepG2细胞DNA链断裂及谷胱甘肽调节作用的研究

张旭  
【摘要】: 目的:二氯乙酸(Dichloroacetic acid, DCA)是一种饮水氯化消毒副产物,它被认为对治疗乳酸性酸中毒、糖尿病、高脂蛋白血症和其他疾病也有作用。DCA在环境中残留的持久性和生物蓄积性已经引起人们对其致癌性的关注。一些研究显示,DCA对B6C3F1小鼠和Fischer344大鼠有致肝癌作用。DCA的潜在致癌机制尚不清楚。DCA是一完全致癌物。虽然动物试验显示DCA具有致癌性,但人群流行病学研究资料有限,.以致迄今尚未就DCA对人类的致癌性做出明确的结论。国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer, IARC)将二氯乙酸归为2B类致癌物质,“可能对人类致癌”即对人致癌性资料有限和对动物致癌作用资料不充分。 HepG2细胞系来源于人类肝胚细胞瘤,它的形态特征和细胞形状与肝实质细胞一致。它不仅保留了许多正常肝细胞的功能,还保留了一系列生物转化过程中的Ⅰ相和Ⅱ相酶,而这两种酶在DNA活性的致癌物中起到关键的代谢活性和解毒作用。 本研究旨在探讨DCA致DNA链断裂效应及其可能的机制,补充DCA的遗传毒性研究资料,进而为评价其对人类健康的潜在危害提供实验室依据。 方法:以HepG2细胞作为试验系统。通过单细胞凝胶电泳(SCGE)试验检测细胞的DNA链断裂。为了探讨遗传毒性的可能机制,以2’,7’—二氢二氯荧光素(DCFH)法和苯二醛(OPT)分别检测细胞内ROS以及谷胱甘肽(GSH)水平,采用DL-甲硫氨酸磺酰亚胺(BSO)和N-乙酰半胱氨酸(NAC)干预法观察细胞内GSH水平对DCA所致DNA链断裂效应的影响。用SPSS统计软件包对实验结果进行统计分析。 结果:0.25mM-2.0mM的DCA与HepG2细胞接触1h后,DNA链断裂的细胞形成彗星样拖尾,尾长、尾DNA含量及尾距增大,与未用DCA处理的细胞比较,其差异有统计学意义(P0.01)。采用150μM的BSO预处理HepG2细胞20h,致使细胞内GSH耗竭,可明显增强DCA对HepG2细胞的细胞毒性及对DNA的损伤,且有剂量依赖关系;采用5mM的NAC提高HepG2细胞内GSH水平,则可明显地减轻DCA引起HepG2细胞DNA链断裂效应。 结论:我们的结果提示,DCA可引起HepG2细胞的DNA链断裂。作为细胞内主要的抗氧化物的GSH对DCA在HepG2细胞引起的DNA链断裂有保护作用。


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