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天然药物水飞蓟宾和吴茱萸碱诱导人纤维肉瘤HT1080细胞死亡的机制研究

段文君  
【摘要】:水飞蓟宾(silibinin)是黄酮木脂素类化合物,来源于菊科植物水飞蓟(Silybum marianum)的果实和种子。水飞蓟宾是一种经典的保肝剂,近年来研究发现水飞蓟宾也具备较强的抗肿瘤活性。本研究实验发现水飞蓟宾在有血清与无血清的条件下均能诱导HT1080细胞自噬(autophagy)与凋亡(apoptosis),并且自噬作为一种死亡方式,促进凋亡的发生。水飞蓟宾通过诱导活性氧产生而导致细胞死亡,其诱导的活性氧主要形式为过氧化氢(H202)和超氧阴离子(02·-)。活性氧能活化下游的p38(有丝分裂原激活蛋白激酶MAPK家族成员之一),并进而促进核转录因子NF--κB由胞浆转位至核内,从而发挥其对下游基因表达的调控作用;而p38和NF--κB又能反过来促进活性氧的产生表明这三者之间可能存在正反馈的机制。研究还发现水飞蓟宾通过上调肿瘤抑制蛋白p53、c-Jun氮末端激酶JNK(另一MAPK家族成员)及其活性形式的表达,进而促进其诱导的细胞自噬性死亡。其中,p38和JNK都能够调节p53,使其活化从而诱导细胞死亡;同时,p53还能够抑制存活途径双特异性激酶/细胞外信号调节激酶(MEK/ERK)和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt (PKB))的功能,增加水飞蓟宾的细胞毒作用。 为了探讨不同药物作用下自噬与凋亡及死亡的关系,我们考察了吴茱萸碱对HT1080细胞的作用。吴茱萸碱(evodiamine)为芸香科植物吴茱萸(Evodia rutaecarpa)、石虎或疏毛吴茱萸的干燥近成熟果实吴茱萸的有效成分。研究发现吴茱萸碱在有血清与无血清的条件下均能诱导细胞自噬与凋亡,并且自噬作为一种存活方式,抑制凋亡的发生,这与之前水飞蓟宾的研究结果相反;水飞蓟宾上调JNK及其活性形式,而吴茱萸碱下调JNK及其活性形式。由此推测,这两种药物可能通过调节JNK的功能进而调节自噬的不同作用方向。此外,吴茱萸碱能够介导线粒体途径的细胞凋亡,并通过调节MAPK家族成员功能来调节细胞死亡。PI3K/Akt途径发挥细胞保护作用,而NF-KB则促进细胞死亡。实验还发现,小剂量的吴茱萸碱可诱导明显的细胞G2/M期阻滞。


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