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《沈阳药科大学》 2001年
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电致孔与离子导入促进蛇毒降纤酶经皮转运的研究

赵会英  
【摘要】: 离子导入、电致孔作为多肽类的药物传递新技术,在制剂工艺中被公认是处于 前沿并具有高难度的课题。本文首次应用电致孔和离子导入的物理手段对长白山白 眉蝮蛇蛇毒降纤酶的经皮渗透性进行了系统研究,并与经典的被动扩散经皮给药和 皮下注射给药进行了比较研究。系统的研究表明,电致孔与离子导入并用或单独应 用离子导入技术,在中性pH6.4、阳极转运条件下,对分子质量达36kDa的蛇毒降 纤酶有一定的经皮渗透促进作用,其表观渗透系数分别达到1.6±0.8×10~(-4)cm.h~(-1)和 1.2±0.4×10~(-4)cm.h~(-1)。皮下注射给药结果显示,该给药途径生物利用度高,作用持 久,在大鼠体内12h仍能维持较高的血药浓度在32.7±7.5×10~(-3)u/ml,具有实用价 值。 本研究应用大鼠全皮和人表皮分别对电致孔技术、电致孔与离子导入并用以及 单独应用离子导入促进降纤酶、胰岛素(MW~6kDa)和钙黄绿素(MW 623Da) 的经皮渗透性进行考察,对电致孔和离子导入技术促进经皮渗透的机制进行了较深 入的探讨。结果表明电致孔技术能够促进降纤酶的经皮转运,电极极性对降纤酶电 致孔经皮转运无明显影响(P>0.05),提示单独使用电致孔技术来促进药物的经皮 转运,药物的被动扩散占主导地位,电泳和电渗不是主要影响因素;将电致孔与离 子导入对钙黄绿素经皮渗透的促进作用进行比较,发现电致孔促渗效果比离子导入 的高出3个数量级,提示这两种技术有着不同的促渗机制,高电压脉冲致使皮肤产 生很多新的水性孔道或局部转运区域,大大提高了药物经皮转运效率。渗透介质 pH6.4时,电致孔与离子导入并用对带负电荷的降纤酶进行阳极转运,表观渗透系 数为1.6±0.8×10~(-4)cm.h~(-1),是单独使用电致孔时(1.3±0.7×10~(-5)cm.h~(-1))的12倍;与阴 极转运并用以及单独使用电致孔技术比较,电致孔与离子导入并用阳极转运对降纤 酶的经皮渗透有显著促进作用(P<0.01)。对降纤酶离子导入的阳、阴极转运经皮 渗透性进行比较,在pH6.4时,阳极转运条件下表观渗透系数为1.2±0.4×10~(-4)cm.h~(-1) ,明显高于阴极转运(4.3±1.4×10~(-5)cm.h~(-1));在pH7.4皮肤膜负电荷密度较大时, 降纤酶6h经皮累积渗透量高于pH6.4时的渗透量;据此提出溶剂对流/电渗作用是 降纤酶离子导入的主要转运机制。 本文对电致孔与离子导入过程中脉冲电压、促渗剂等影响因素进行了考察。在 300V~1000V范围内,脉冲电压变化对降纤酶的经皮渗透无明显影响(P>0.05);月 桂氮卓酮(Azone)对降纤酶电致孔经皮渗透无明显促进作用,肝素钠有一定促进 作用;Azone对降纤酶离子导入的经皮渗透无明显促进作用(P>0.05);乙醇处理 皮肤能够显著增加降纤酶离子导入的经皮渗透性(P<0.05)。 为解决降纤酶水溶液经绕过皮肤屏障的皮下注射后能否被吸收进入血液循环以 妃田扭科大学协士学位沦文 幻 昙 及吸收程度的问题,本文对降纤酶水溶液进行静脉和皮下注射大鼠体内动力学研 究。降纤酶水溶液经静脉注射后,在大鼠体内符合h隔室模型,其分布半衰期为18 士 3.Zmin,消除半衰期为 3.9土 0.7h。降纤酶水溶液经皮下注射后,在大鼠体内符 合一级吸收二隔室模型,其吸收速率常数为队3土0.03V,皮下注射5巧h时血药浓 度达峰值,生物利用度高达97%,结果表明,降纤酶水溶液经皮下注射后可以被有 效吸收进入到血液循环。 本文对蛇毒降纤酶凝胶离于导入大鼠体内药效学进行研究,首先建立高纤维蛋 白原的大鼠动物模型,结果显示皮下注射松节油n)24h后,大鼠血浆纤维 蛋白原浓度大幅上升,高达6叭。采用微量浊度法测定大鼠血浆纤维蛋白原,并将. 降纤酶凝胶离子导入大鼠体内药效与皮下注射降纤酶溶液的药效进行比较,求出相 对药理生物利用度为15石%,提示大鼠皮肤经乙醇擦拭后,降纤酶凝胶阳极离子导 入经皮给药有一定降纤效果。 本研究制备了降纤酶的卡波沫水凝胶,以ELISA法测定制剂中药物含量,以 微孔滤膜为支撑隔离界面,利用FranZ扩散池对降纤酶凝胶进行药物释放动力学和 体外离于导入经皮渗透的研究。结果表明微孔滤膜的孔径*.ZAI.SPm)对降纤酶 凝胶的释放没有明显影响;在所实验的条件和时间范围(1.5-sh)内,降纤酶从卡 波沫凝胶中的释放表观上遵循零级释放动力学过程。大鼠皮肤经剥离角质层、脱毛 乳青和无水乙醇处理后。-降纤酶凝胶的经皮渗透量均有不同程度的提高,与阴极离 子导入和被动扩散相比,阳极离于导入对降纤酶的经皮渗透有较好促进作用。 本文的研究是在建立了灵敏、可靠的用于测定长白山白眉螟蛇蛇毒降纤酶的酶 联免疫吸附法(ELSA)的基础上进行。首先以高纯度降纤酶对长耳兔经多次皮 下
【学位授予单位】:沈阳药科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2001
【分类号】:R285.5

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