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《沈阳药科大学》 2001年
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芳基丙酮、丙烯酰胺和酰肼类化合物的合成及其抗寄生虫活性研究

程卯生  
【摘要】: 寄生虫病是世界范围内广泛存在的严重的地方性传染病。这类疾病的预防和 治疗主要采用化学治疗剂。目前临床使用的药物主要是通过阻断寄生虫在寄主体 内生活史中相应的环节而起作用,同时易引起耐药性。本文以疟原虫半胱氨酸蛋 白酶(facipain)和克鲁斯氏锥体虫半胱氨酸蛋白酶(cruzain)为药物作用靶点,采用 将计算机分子模拟设计和化学结构修饰相结合的方法,设计合成了芳基取代2- 丙烯-1-酮、丙烯酰胺和酰肼三类化合物,经~1H-NMR和MS确定了其化学结构, 并分别使用红细胞培养法和高通量酶法进行抗疟和抗克鲁斯氏锥体虫活性筛选, 为研究开发新一代抗寄生虫药物奠定了基础。 1993年Christing S.Ring等人通过计算机分子模拟类同法构建出疟原虫半胱 氨酸蛋白酶的三维空间结构,并采用DOCK程序发现了疟原虫半胱氨酸蛋白酶 抑制剂的先导化合物N_2,N_2’-双(2-羟基-1-萘亚甲基)草酰肼,经结构改造后,初步 证实芳基酰肼和芳基取代2-丙烯-1-酮两类化合物具有一定的抗疟原虫活性。在 此基础上,我们根据克鲁斯氏锥体虫半胱氨酸蛋白酶(cruzain)的三维空间结构, 采用DOCK程序对前期研究中的抑酶活性最强的萘酰肼化合物z1与该酶拟合的 情况进行了研究,来指导化学结构修饰。以2,3-二羟基萘为起始原料,经甲醚化 保护、硝化、还原、氮甲基化、甲酰化、脱保护基和缩合等共七步反应,制得目 标化合物N'-(2,3-二羟基-4-二甲氨基-1-萘亚甲基)-3-羟基-2-萘甲酰肼(z7),共设 计合成7个目标化合物z2~z8,其中化合物z7抑制cruzain的IC_(50)值约为 0.20μmol/L,其活性强度是化合物z1的两倍多,化合物z7是该项目研究中发现 的活性较高的化合物之一。上述结果表明:计算机辅助药物设计DOCK程序不 仅在先导化合物的发现中起重要作用,而且也可以用来指导先导化合物的进一步 化学结构修饰和优化。 为了改进(E)-1,3-二芳基-2-丙烯-1-酮类化合物合成方法Claisen-Schmidt缩 合反应,使用有机碱DBU(1,8-diazobicyclo[5.4.0]undec-7-ene)替代氢氧化钠作为 催化剂,实现了芳香醛与酮的Claisen-Schmidt缩合反应,设计和合成了12个(E)-1, 3-二芳基-2-丙烯-1-酮化合物,反应收率为30~90%。同时,还完成了羟基取代的 沈阳药科大学博士学位论文 摘要 一 该类化合物的固相合成方法研究,建立了羟基取代的a>l,3-二芳基上-丙烯*-酮 系列化合物库的固相平行合成的操作工艺,并进行批量平行合成试验,合成了 20个羟基取代的(卜l,3-二芳基士-丙烯刁酮衍生物格),为这类化合物的组 合合成准备了条件。该类化合物的抗疟活性较弱,其中部分化合物有一定的抗克 鲁斯氏锥体虫活性,化合物爬)lo,4,5-三氟苯基)刁(2-氯喳脉3-基)2-丙烯刁- 酮归)抑伟Cfl.-.----.--ll的r。为 lmpOMi。 应用生物电子等排代换理论对o卜l,3二芳基上-丙烯刁-酮类化合物进行结构 修饰得到爬>N-芳基习-芳基《-丙烯酚胺衍生物。这是该项目涉及的第三类化合 物c选用了四种酚化方法,合成了143个该类化合物恤 X此外,还进行 了田)N-芳基苯丙烯酚胺衍生物的固相合成初步探索。 首次证明田)-N-芳基S-芳基工-丙烯酞胺衍生物的抗寄生虫活性。其中抗疟活 性较强的化合物仰-N-O,个二氟苯基)习-p,个二氯苯基)上-丙烯酚胺D)抑制氯 喳耐药疟原虫株(WZ)和氯喳敏感疟原虫株①6)的IC。。值均为0.49mpol/L。 田)-N-的-甲氧基喳琳S-基)上-(,个二氯苯基)毛-丙烯酚胺(k38抑制氯喳耐药疟原 虫株仰2和氯睦敏感疟原虫株①6)的IC扣值均为0.27…OMi。该类化合物的耐药 指数明显小于对照药氯喳的耐药指数,说明该类化合物有望克服抗疟药的耐药性 问题。化合物(E)-N-(5-甲硫基-IH-1,2,4-三哇-3-基)-3-IS-(4-滇苯基)陕哺-2-基1-2- 丙烯酚胺出)和()N<4-碘苯基)习<4-澳嚏吩工-基)2-丙烯酚胺(k78)的抑制克 鲁斯氏锥体虫半脐氨酸蛋白酶的活性较强,其 IC。。值分别约为 0.3 Pmol几和 0.4mpol/L。在总结该类化合物的构效关系基础上,通过DOCK计算,研究了其 中活性较高的化合物伙)与c…n可能的亲合作用方式,为下一步研究工作指 明了方向。
【学位授予单位】:沈阳药科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2001
【分类号】:R914

【参考文献】
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