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《沈阳药科大学》 2001年
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肠溶包衣材料羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的研究

祁荣  
【摘要】: 本文研制了肠溶包衣材料羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(Hydroxypropyl Methylcellulose phthalate,HPMCP),建立了HPMCP粘度及基团定量方法, 对HPMCP的理化性质及稳定性作了初步考察,研究了HPMCP游离膜的性 质,并以吲哚美辛和潘托拉唑钠为模型药物,进行了包衣研究。 以羟丙甲纤维素(HPMC)为主要原料合成了HPMCP。考察了HPMCP 的合成工艺条件、酯化剂、催化剂用量、反应温度及反应时间等影响酯化率 的因素,用均匀设计法优化了合成工艺条件,优化配比为羟丙甲纤维素100 份,邻苯二甲酸酐130份,无水醋酸钠100份,醋酸350份,氯酸钾4.5份, 反应温度85℃,反应时间3小时。按优化工艺所得产物平均酯化率为29.5%。 四种光谱分析结果表明,本品与日本信越公司HP-55化学结构一致。 粘度和取代基含量是控制聚合物质量的重要指标。参照中国药典测定甲 氧基及羟丙氧基含量的方法,根据实验具体情况,对其装置进行改进,用自 制仪器装置测定甲氧基及羟丙氧基的含量,结果证明该法的准确度与精密度 高于中国药典法。依据美国药典相应项下方法测定HPMCP的粘度和酯化率。 对三批HPMCP粘度、甲氧基、羟丙氧基及酯化率测定结果表明,所合成的 HPMCP符合美国药典HPMCP 200731基团含量要求,与信越公司HP-55为 同一规格。 采用电镜扫描法研究粒子形态,HPMCP为多孔实心不规则颗粒,HP-55 为外表完整、内部空虚的团状物,粒径较大。粒子形态的不同使两者的堆密 沈阳药科大学硕士学位论文 摘 要 度及溶解速度存在差异。HPMCP的堆密度为 0.453g/ffil,HP55为 0.265g/inl。 溶解度实验表明HPMCP可溶于丙酮、乙醇等有机混合溶剂,不溶于水及酸 性水溶液,在各种溶剂中的溶解行为与HP-55一致,但溶解速度比HP-55略 慢。差示扫描热分析(DSC)图谱显示HPMCP的玻璃化温度qg)为76oC,与信 越HP65相近。稳定性影响因素实验(光照4500Lx,温度60℃,湿度RH92.5%) 结果表明HPMCP在高湿条件下放置可明显吸潮O天吸湿增重6.56%,10天 为7.37%),吸潮后游离酸含量略有增加,酯化率略降。加速实验及室温留样 实验结果表明HPMCP在包装条件下对光、热、湿稳定。 采用“薄膜实验”法考察HPMCP游离膜的溶解性和透湿性。实验结果 表明,在人工肠液中HPMCP游离膜的溶解速率略快于HP-55膜,膜的透湿 系数与HP-55相近,但高于丙烯酸树脂类游离膜。成膜附加剂邻苯二甲酸二 乙酯、二氧化钛、滑石粉及色淀等对HPMCP膜的溶解性及透湿性均有不同 程度的影响,影响程度与用量有关。脂溶性增塑剂邻苯二甲酸二乙酯少量时 可降低膜的透湿性及溶解性,用量较多时,对膜的溶解性作用不大。水溶性 增塑剂PEG4OO及表面活性剂吐温-80可增加膜的透湿性和溶解性。成膜处方 中不溶性固体成份二氧化钛、滑石粉及色淀等,少量时起通透屏障作用,用 量30%以上时,使膜的通透性增加,溶解速度增快。采用乌*‘)正交实验表 优化包衣膜组成,得到最佳组合为邻苯二甲酸二乙酯20%、二氧化钛20%、 滑石粉20%、色淀10%。 以MI%美辛(indometacin)为模型药物,以优化处方包衣液包衣,考察 HPMCP包衣膜的性质。研究吼跺美辛HPMCP包衣片的溶出行为,并与HP- 55包衣片及五种市售片进行比较。用相似因子法和ChoWb法对溶出实验数据 进行统计分析,相似因子F:70.l*0$F。<100X 从而说明HPMCP包衣片与 HP-55包衣片溶出行为完全相似。溶出曲线表明,HPMCP包衣片片心药物溶 出速率明显快于五种市售片。 以潘托拉哇钠…antoprazole·Na·H。O)为模型药物,用HPMCP包衣制 2 沈阳药科大学硕士学位论文 摘 要 备肠溶衣片,通过“经典实验”来考察HPMCP作为肠溶材料的性能,。建立 了潘托拉哇钠肠溶片质量分析的高效液相色谱法,线性范围为 36.16-144石4mg/inl(r=0.9999),高、中、低三个浓度的平均回收率为 100.二%。 耐酸力实验表明HPMCP包衣膜在酸中几乎不释放片心药物。溶出度实验表 明包衣片的溶出均一性良好,溶出速率明显快于市售潘托拉哇钠片。在采用 铝塑及纸铝袋密封包装条件下,加速实验及室温留样6个月包衣片质量未见 明显变化。 以上研究工作表明,本实验室合成的HPMCP与日本信越公司同类产品 HP55的主要理化性质一致,工艺成熟后,可望实现HPMCP的国产化。
【学位授予单位】:沈阳药科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2001
【分类号】:R943

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【参考文献】
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