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《沈阳药科大学》 2002年
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体温敏感眼用凝胶的研究

魏刚  
【摘要】: 眼部药物传递作为控制释放领域的重要分支一直备受人们的关注。眼睛的有效保护机制与高度敏感性促使人们探索开发安全合理的给药系统,同时又限制了许多药剂学手段的应用,为此类剂型的设计带来了极大的困难。环境敏感凝胶(in situ gel)是指以溶液状态给药后立即在用药部位发生相转变,形成的非化学交联的半固体制剂。该传递系统完美地融合了溶液与凝胶制剂的优点,特别适合用作眼部给药的载体。本文选择马来酸噻吗洛尔(TM)作为模型药物,采用多项新颖技术与方法,从研究药物的角膜透过性入手,考察水溶性聚合物在离体角膜表面的滞留能力,制备具有适宜相转变温度的体温敏感凝胶,运用动态流变学方法表征胶凝过程,解析其在生理/非生理条件下的状态,探讨凝胶中的药物释放、扩散行为与规律,并对体温敏感凝胶眼部应用后的消除动力学以及房水药物动力学进行研究。 噻吗洛尔透过离体角膜的扩散行为符合零级动力学特征,生理条件下测得表观渗透系数为1.43×10~(-5) cm-s~(-1)。随着pH值升高,TM透过角膜的时滞缩短,累积透过量增加。计算得到游离型噻吗洛尔的角膜渗透系数为解离型的3.3倍。可促进药物经细胞内途径转运的渗透促进剂对TM具有显著增渗作用。0.05%去氧胆酸钠和1%泊洛沙姆188(P188)分别使TM的表观渗透系数增至1.88和1.55倍而未见体内外刺激性。进一步提高P188浓度抑制药物透过角膜。月桂氮卓酮(Azone)虽然显著增加TM的透过量,却对角膜组织造成损伤。金属离子络合剂EDTA可增加上皮细胞间通路的透过性,然而对TM经角膜渗透未见促进作用。上述结果表明,噻吗洛尔主要以分子状态经细胞内途径透过角膜,且角膜上皮是其扩散的主要屏障。 为比较水溶性聚合物的角膜滞留能力,评价溶液粘度对其角膜滞留时间的影响,本文采用束缚泡技术,以接触角的连续变化为指征,在模拟生理条件下考察聚合物从离体眼球表面解吸附的动力学过程。悬挂泡法测得兔眼角膜的接触角为38.2±1.6°,透明质酸钠(HA-Na)虽然不能降低溶液的表面张力,但却显示出最佳的角膜润湿性。聚合物的角膜滞留能力呈现显著差异,卡波姆和HA-Na吸附于离体眼球表面达15min以上,具有良好的生物粘附性。溶液粘度由12mPa·s增至50 mPa·s,卡波姆和HA-Na的角膜滞留时间分别延长10min和7min,而羧甲基纤维素钠的角膜滞留时间未受影响。体外实验结果提示,适当提高溶液粘度能够延缓生物粘附性聚合物从角膜表面消除。 本文首次报道具有适宜相转变温度的眼用体温敏感凝胶。泊洛沙姆407(P407)溶液的可逆胶凝行为呈现强烈的浓度依赖性,单独使用无法获得理想的胶凝温度。P188或聚乙二醇(PEG)可调节相转变温度,但加入不同分子量的PEG,P407溶液经模拟泪液稀释后失去胶凝能力。电解质、渗透压调节剂和粘膜粘附性聚合物可降低相转变温度。泊洛沙姆溶液温度敏感的胶凝行为与凝胶的胶束结构有关,胶凝温度取决于疏 沈阳药科大学博士学位论文 摘 要 一 水性聚氧丙烯(PPO)与亲水性聚氧乙烯(PEO)嵌段间的相互作用。 动态流变实验研究在正弦交变应力作用下凝胶的特定响应,提供粘弹性流体力学性 质的重要信息。体温敏感凝胶的相转变表现为弹性模量呈指数增长,全部过程在 6~7”C内完成,合并应用P188未改变胶凝机制。优化处方的相转变温度较单独使用 P407升高9℃,低于25℃时为自由流动的液体,生理条件下转化为半固态凝胶,且在 35℃经模拟泪液稀释前后具有最大凝胶强度。加入HA-Na后,凝胶强度与承受泪液稀 释的能力减弱,提示其与泊洛沙姆的乙氧基单元形成氢键络合。 体温敏感凝胶稳定性良好,未见体内急性刺激性反应,符合眼部应用要求。 根据眼部用药的体内特征,采用无膜溶出模型,同时考察凝胶溶蚀及药物释放行 为。泊洛沙姆凝胶中药物的释放完全受溶蚀控制,且二者均遵循零级动力学过程。处 方组成确定的情况下,不同性质的药物具有恒定的释放速率。合并应用亲水性聚合 物,药物释放先于凝胶溶蚀进行。实验因素(如释放面积、振荡频率)与处方因素 (如泊洛沙姆与HA-Na用量)可影响凝胶溶蚀与药物释放速率。边界层厚度与胶束通 过边界层的传质系数,而并非凝胶强度,是决定凝胶溶蚀及药物释放速度的重要因 素。 采用自由扩散模型研究了药物在凝胶中的扩散行为。药物经凝胶内部水性通道转运 的过程符合 Fick机理。24h内仅有不足 10%的药物以扩散方式释放,普奈洛尔、TM和 硫酸沙丁胺醇的扩散系数分别为 0.gi.l.32和 3.30x10‘6 cm’·s“‘。亲脂性强的药物可在 凝胶的亲水/疏水区域间达到分配平衡,使其扩散受到阻滞。增加聚合物浓度,导致水 性通道曲折程度和凝胶微粘度增大,是药物扩散系数减小的主要原因。 y一闪烁照相结果表明,滴眼液在眼部消除呈典型的先快后慢的两相模式,Zmin时仅 有不足24%的放射性标记物残留在角膜表面。体温敏感凝胶在体给药后瞬间发生胶 凝,显著延长标记物的角膜滞留时间,滞留效果优于HA-Na溶液,角膜区域放射活性一 时间曲线下面积(AUC;。m;n)较对照溶
【学位授予单位】:沈阳药科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2002
【分类号】:R94

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【引证文献】
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【参考文献】
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8 刘丽鹤;富马酸地洛他定片的稳定性及药物动力学研究[D];沈阳药科大学;2003年
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【同被引文献】
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中国博士学位论文全文数据库 前4条
1 王晔;温敏性水凝胶在给药系统中的应用[D];浙江大学;2006年
2 徐晖;聚甲基丙烯酸—泊洛沙姆水凝胶的研究[D];沈阳药科大学;2001年
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1 何燕;灯盏花素骨架缓释片和双层渗透泵控释片的研究[D];沈阳药科大学;2004年
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7 宋涛;利巴韦林鼻用温敏凝胶的研究[D];沈阳药科大学;2006年
8 宋成君;葛根素眼部传递系统的研究[D];沈阳药科大学;2006年
9 孙海燕;利巴韦林体温敏感眼用凝胶的研制[D];沈阳药科大学;2005年
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【二级引证文献】
中国硕士学位论文全文数据库 前4条
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【二级参考文献】
中国期刊全文数据库 前1条
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【相似文献】
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5 刘旭光;宋开源;刘雨星;余曙光;郝亮;罗荣;;不同时辰针刺对“阴虚”、“阳虚”大鼠体温昼夜节律影响的研究[A];全国时间生物医学学术座谈会论文汇编[C];2001年
6 邵同先;张苏亚;;低温环境对家兔代谢及心律失常的影响[A];第六届全国低温生物医学及器械学术大会论文集[C];2009年
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8 杨磊;雷胜辉;张治涛;陈丛亮;;免疫再生素(IR)对免疫口蹄疫疫苗应激的影响[A];2008年中国猪业进展[C];2008年
9 孙育红;;肝移植手术中维持体温的方法[A];全国手术室护理学术交流暨专题讲座会议论文汇编[C];2002年
10 方凯飞;鲍芳;汪仁煌;邱雪琼;;基于血压及体温的家庭健康网络的构建[A];《制造业自动化与网络化制造》学术交流会论文集[C];2004年
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3 黄敏;让体温“看得见”:孩子发烧衣服会变色[N];新华每日电讯;2009年
4 记者 黄茜 通讯员 廖翊华;广州考生考前需测体温[N];广州日报;2009年
5 记者 文刚;免费提供中药汤 每天两次测体温[N];海南日报;2009年
6 ;怎样给猪测体温[N];陕西科技报;2007年
7 吴桂亮;生猪体温正常不吃食疑是发霉饲料引起[N];瓜果蔬菜报.农业信息周刊;2007年
8 记者 王东亮;疫区航班将停专用廊桥所有旅客要测两次体温[N];北京日报;2009年
9 健康时报记者 熊江雪;宝宝发烧别急别慌[N];健康时报;2005年
10 本报记者 李传涛;陈育平:保持电信业“体温”动态平衡[N];通信信息报;2005年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
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7 付强;腹腔镜术中CO_2气腹对机体的影响[D];吉林大学;2004年
8 陈剑;单兵系统中生命参数监测技术的初步研究[D];第四军医大学;2005年
9 魏福生;低温气体机械通气对犬体温和呼吸的影响[D];南昌大学;2008年
10 高峰;早期母婴皮肤接触对新生儿体温、行为状态和母乳喂养的影响[D];中国协和医科大学;2009年
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