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《沈阳药科大学》 2003年
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盐酸川芎嗪口服定时释药微丸的研究

宋华先  
【摘要】: 本文选择临床上用于治疗心绞痛的药物盐酸川芎嗪(TMPH)作为水溶性模型药制备定时释药微丸。根据心绞痛常常在凌晨发作的特点,将此制剂设计成晚上服用而于次日凌晨达最佳有效血药浓度,以满足临床治疗的需要。 建立了紫外分光光度法用于制剂中药物的含量及释放度的测定;建立了高效液相色谱法用于家犬血样中药物浓度的测定,提取回收率为83.20%,最低检测浓度为25ng/mL。 采用铸膜法分别制备了乙基纤维素水分散体(Aquacoat ECD-30,Surelease E-7-19010)及其乙醇溶液的游离膜,并有选择的对膜的抗张强度、通透性和透湿性进行了考察;同时以Aquacoat为代表分别考察了膜的厚度、增塑剂种类和用量、干燥温度和时间以及浸泡或扩散条件等因素对上述性质的影响。结果发现,包衣液类型、增塑剂种类和用量及干燥温度对上述性质有显著的影响,而膜的厚度、干燥时间和浸泡或扩散条件等因素的影响相对较不明显。乙基纤维素水分散体制备的游离膜的抗张强度小于于其乙醇溶液的,并且前者的通透性和透湿性也大于后者。随着增塑剂用量的增加或者干燥温度的升高,膜的断裂伸长率随之增加,而通透性和透湿性相应的有所减小。水不溶性增塑剂所增塑的游离膜的柔韧性要强于水溶性增塑剂的。 本制剂由三部分组成:从内向外依次为丸芯、溶胀层和控释层。含药丸芯通过挤出滚圆法制得,然后采用微型流化床包衣机进行包衣;包衣层由两层衣膜组成,溶胀层包以溶胀性高分子材料,控释层包以水不溶性高分子膜。本文考察了溶胀层种类和厚度、控释层包衣液类型和包衣层厚度、增塑剂种类和用量等因素对时滞及药物释放速率的影响。结果表明,药物 沈阳药科大学硕士学位论文 摘要 是通过外膜破裂而释放的,因此,溶胀层的加人对制备时控微丸是十分必 要的。随着溶胀层厚度的增加,释药时滞有一定程度的缩短;外层膜厚度 增加或增塑剂用量增加,可显著延长时滞。根据以上结果,最终选择交联 竣甲基纤维素钠比CNal作为溶胀层材料,Aquacoat作为控释层材料,柠檬 酸H乙酯厂EC)为增塑剂,采用全面试验设计对处方进行优化,得最优处方 为:CCNa增重为25%,Aquacoat增重为24%,TEC用量为30%。此处方 的时滞为4h,时滞后2.sh释药达80%以上。质量考察结果表明,制剂对高 温、高湿敏感。 释药机理的考察结果表明,制剂释药行为表现为初期(时滞)不释放, 而后迅速释放完全。时滞和控释层用量的平方值之间存在显著的线性关系, 同Crank方程所表述的一致。另外,对释药曲线进行了对数正态分布模型 的拟合,其相关性显著。 采用自身交叉给药方案对盐酸川芍喷定时释药微丸(受试制剂)和素 丸(参比制剂)进行了家犬体内药动学考察,药动学参数如下:TI叩分别 为3刀83L0.276、0.217t0刀17h,T_分别为5.52bel.190、0.775L0刀16h,Cm。 分另为517.4till.9、16791341.3*g.InL-’,AUC*-;分另为207肚229.8气 28271551.5nglnL乙小,相对生物利用度为 74*0%。最后分别采用 Wper-Nelson公式和反卷积法建立了体内外相关性,经检验相关性显著。 综上所述,制备盐酸川苇喷定时释药微丸可行且可以满足临床治疗的 特殊需要。
【学位授予单位】:沈阳药科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2003
【分类号】:R94

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【引证文献】
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