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《沈阳药科大学》 2002年
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9-硝基喜树碱临床前药物动力学分析方法研究

李柯  
【摘要】: 喜树碱(20(S)-camptothecin,CPT)是从植物喜树中提取得到的一种细胞毒素生物碱,9-硝基喜树碱(9-nitro-20(S)-camptothecin,9-NC)是其活性衍生物。该类药物通过抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ的作用,发挥抗肿瘤活性。本文采用高效液相色谱法及液相色谱-质谱联用法系统研究了9-硝基喜树碱在动物体内的动力学特点。 本文的研究工作分为以下四个部分: 一、9-硝基喜树碱在动物体内的吸收动力学研究 建立了测定血浆中9-硝基喜树碱浓度的HPLC-UV法及LC/MS/MS法,研究了9-硝基喜树碱在大鼠和犬体内的吸收动力学。 血浆样品经液-液萃取后,以喜树碱为内标,采用Hypersil BDS C_(18)色谱柱进行分离。HPLC-UV法以乙腈—水—甲酸(35:65:2,v/v)为流动相,检测波长为UV370nm,线性范围为25~1600μg·L~(-1),最低定量浓度为25μg·L~(-1)。LC/MS/MS法以乙腈—水—甲酸(80:20:2,v/v)为流动相,通过ESI源离子化,用于定量分析的离子分别为m/z 435.0→394.0(9-硝基喜树碱)、m/z 390.0→349.0(喜树碱),线性范围为0.5~50μg·L~(-1),最低定量浓度为0.5μg·L~(-1)。 大鼠静脉注射给予1.5、3.0和6.0mg·kg~(-1)药物后,3个剂量组的AUC与给药剂量线性相关(r>0.85,P<0.001);灌胃给予3.0、6.0和12.0mg·kg~(-1)药物后,3个剂量组C_(max)与给药剂量线性相关(r=0.65,P<0.01),AUC与给药剂量之间不呈线性相关关系。药物在大鼠体内的动力学过程符合二室模型,大鼠灌胃给药后的绝对生物利用度平均为15.5%。 犬静脉注射给予0.5、1.0和2.0mg·kg~(-1)药物后,3个剂量组AUC与给药剂量线性相关(r>0.96,P<0.001):灌胃给予1.0、2.0和4.0mg·kg~(-1)药物后,3个剂量组AUC及C_(max)均与给药剂量线性相关(r>0.76,P<0.001)。药物在犬体内的动力学过程符合二室模型,犬灌胃给药后的绝对生物利用度平均为6.1%。 9-硝基喜树碱在100,250,500,1000μg·L~(-1)四个浓度下的血浆蛋白结合率分别为95.9±0.8、96.2±0.4、97.6±0.4和96.0±0.5%。 摘茧2 以上结果显示,9-硝基喜树碱在大鼠和犬体内的绝对生物利用度较低,而 血浆蛋臼结合率较高。 二、9-硝基喜树碱在大鼠体内的分布研究 建立了测定组织中9干基喜树碱浓度的HPLC刀V方法,对大鼠给药后药 物在体内的分布情况进行了研究。 组织样品匀浆经液-液革取后,以喜树碱为内标,以乙睛一水一甲酸(30: 70:2,V/V)为流动相,采用 Hypefsil BDS C18色谱柱进行分离,检测波长为 UV 370 urn。心、肺、脾、胃、脂肪、子宫、卯巢中药物浓度测定的线性范围 为:10一 1000 ngl‘,最低定量限为 10 ng·g’;脑、肾、肝、肠、平滑肌、骨骼 肌、睾丸中药物浓度测定的线性范围为:5-500 ng·g‘\最低定量限为 5 ng·g’。 大鼠静脉给予 9万基喜树碱3 mg·kg-’后 0.5 h,组织中药物浓度从高到低 依次为:肺、血浆、肝、脾、心、肾、胃、肠、脑、平滑肌、脂肪、骨骼肌。 于宫、卵巢;给药Zh后,肺中药物含量最高,其次分别为:肝、脾、血浆、 心、肾、脑、脂肪、平滑肌、骨骼肌、卵巢、子宫;给药4h后,药物在肺中 浓度仍然最高,在肝中浓度次之,脾、血浆、心和肾中测到少量药物,其它组 织中药物浓度更低;给药sh后,各主要组织中未测到药物。 大鼠灌胃给予 9万基喜树碱 6 mg·kg-‘后 2 h,胃中药物浓度最高,为 3.79 pg·g‘,匹远高于其它组织中 20 ng‘左右的药物含量;给药后 4 h,与 2 h组 织中药物浓度相比,各组织中药物浓度均有所降低:给药后sh,与4h组织中 药物浓度相比,胃中药物浓度基本不变,脑、肝、肠、肾、平滑肌、骨骼肌中 药物浓度均有增加;给药后 12 h,各主要组织中末测到药物。 以上结果表明,大鼠静脉给予9-硝基喜树碱后,药物在大鼠体内各组织中 均有分布,而肺中药物浓度远远高于其它组织中的药物浓度。大鼠灌胃给予9. 硝基喜树碱后,胃中药物浓度最高,肺,肠组织次之,其余大部分组织中药物 浓度较低。 三、9-硝基喜树碱在大鼠体内的排泄研究 建立了测定尿、粪和胆汁中9-硝基喜树碱及其代谢物浓度的HPLC刀V方 法,研究了9-硝基喜树碱在大鼠体内的排泄情况。 摘要3 尿和胆汁经流动相稀释后直接进入色谱系统分析,粪样取一定重量加入乙睛 制备匀浆后,取上清液分析。流动相为乙睛-2%甲酸水溶液,采用H元梯度洗脱 万式,流速为 1.2 mL·min-’,检测波长 UV 370 urn,柱温 25”C。 用于尿样分析梯度洗脱程序为:33 min内乙睛比例由10%线性升至30%,3 min后乙晴比例恢复至10%。流动相在此比例下稳定3 min后,进行下一个样品 的分析。 用于粪样分析梯度洗脱程序为:28.5 min内乙睛比例由 10%线性升至 27.2%, 维持此比例洗脱 3.5 min后,0.5 min内线性升至 50%。以此比例洗脱 4.5 min后, 乙睛比例在lmin内线性降至10%。流
【学位授予单位】:沈阳药科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2002
【分类号】:R965

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【参考文献】
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