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《沈阳药科大学》 2004年
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附子理中方新剂型的制备及其药物动力学的研究

李孝栋  
【摘要】: 附子理中丸是温中健脾的传统温里名方,由制附子、党参、干姜、炒白术和甘草五味药组成,主治由脾胃虚寒证引起的脾胃虚寒、脘腹冷痛、呕吐泻泄、手足不温等症,效果确切、可靠。《中华人民共和国药典》2000年版有收载,但主要以大蜜丸形式给药,存在吞咽难、易霉变、服药次数多和质量不稳定的问题。 籍此中药传统剂型难以满足给药剂量小、毒副作用低、缓控释放要求之际,开发中药新剂型成为当前中医药发展的一个重要课题。 本文以中药复方附子理中方的有效部位群为模型药物,研究制备了附子理中泡腾型渗透泵控释片和附子理中缓释片两种中药新制剂,并对前者的释药机理进行了初步的阐释,在此基础上申请了发明专利. 有效部位群模型药由制附子、党参、甘草制得的浸膏粉末和干姜、炒白术提取挥发油制得的β-环糊精包合物两部分组成。首先,通过正交实验确定了制附子、党参、甘草的最佳提取工艺,利用最佳工艺,将水煎醇沉所得的混合药液通过大孔吸附树脂处理即获得浸膏粉末,并通过柱层析方法从粉末中分离得到一有效成分——甘草苷;其次,通过水蒸气蒸馏方法从干姜、炒白术混合物中提取得到挥发油,采用包合技术即制得β-环糊精与挥发油的包合物,并利用气相-质谱(GC-MS)技术,确定出混合挥发油百分含量前六位的化学成分。 在制剂工艺方面,根据药物的理化性质和体外分析方法确认的相关结果,利用药物呈弱酸性的特点,以有效部位群为模型药和渗透活性物质(或称促渗剂)共同组成内容物,压成片芯,通过包半透膜衣,打孔和包防潮薄膜衣,即制得泡腾型渗透泵控释片。其中,通过单因素筛选实验,重点研究了渗透活性物质的选择过程,包括泡腾剂碳酸氢钠的确定与加入量、阻滞剂羟丙基甲基纤维素(HPMC)的确定和加入量等,最终确定了附子理中泡腾型渗透泵控释片的优化处方。另外,还进行了挥发油包合物的工艺研究,释放介质的选择,包衣液的选择及配方研究和诸如膜孔径、膜厚度等泡腾性渗透泵控释片衣膜影响因素的研究等,保证药物在0~14小时的体外释放度实验中呈现较好的零级控释释放行为。 附子理中缓释片主要以HPMC为基本骨架材料,通过对其他辅料的单一性考察,选出合适的辅料,确定出合理处方而制得的。对其进行的体外溶出释放试验结果表明,药物在0~12hr的释放曲线符合药典规定的缓释片要求,并根据中药本身易吸湿的特点,对缓释片进行了包衣。 以从有效部位中分离到的有效成分——甘草苷为指标,运用高效液相色谱方法测定了药物中所含的甘草苷总量和制剂体外溶出度实验中的甘草苷累积释放量。以挥发油中含有的天然冰片为指标,运用气相色谱方法对挥发油和包合物中的天然冰片进行 沈阳药科大学博士学位论文 摘要 了含盘测定,规定挥发油中天然冰片的含量不低于6.0%。同时,还测定了有效部位 群中总黄酮、总昔类的含量,规定二者的含童均不低于4.0%。为了安全保证,按照 药典方法,对总生物碱、重金属和砷盐进行了限t测定,结果符合药典规定标准。为 附子理中新制剂的质量可控、含量可定、疗效可靠奠定基础。 通过附子理中泡腾型渗透泵控释片的体内药物动力学初步研究,可知按1天服用 3片(0 .2g/tab.)应是安全的。泡腾型渗透泵控释片(受试制剂)和附子理中丸(对照制 剂)给Bea砂e犬服用后,受试制剂甘草昔的Tmax为shr、C~为1 529.08呵d, 对照制剂甘草昔的于max为4br、C双坦x为1 930.15 ng/1‘,受试制剂比对照制剂甘草 昔的工m联延长了4个小时,其中,第24hr时的浓度对照制剂的略微偏高。从二者 药—时曲线一致的趋势看,二者具有较好的生物等效性。 另外,在样品血浆中同时测到甘草昔和甘草素的浓度,说明中药复方在体内的吸 收、分布、代谢和排除是个复杂的过程,有效部位的药物动力学研究实际就是多成分 在体内的综合代谢过程,即中医药理论关于中药的“多组分、多靶点”的论断是正确 的。 泡腾型渗透泵控释片内容物的药效学实验结果表明此内容物对醋酸引起的小鼠 腹痛有显著的镇痛作用,对小鼠的耐寒能力有一定的增强作用,对番泻叶引起的小鼠 腹泻,不仅能显著推迟小鼠腹泻出现的时间,而且能显著减少腹泻次数,能显著减少 脾胃虚寒模型小鼠的胃排空。急性毒性试验证实其最大给药量为109/kg,相当临床 日服t的500倍(拟用量0 .029/kg).因此,附子理中泡腾型控释渗透泵片具有和附 子理中丸相同的疗效。
【学位授予单位】:沈阳药科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R286

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