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《沈阳药科大学》 2003年
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芳酸衍生物和吡唑并嘧啶类化合物的设计、合成及活性研究

王松青  
【摘要】: 为了奠定新药研发的基础和探讨相关药物的构效关系及作用机制,设计并合成了目标化合物43个,包括三个先导化合物和四十个未见文献报道的新化合物。以抗血小板聚集新药Picotamide和Indobufen为先导化合物,设计并合成十三个芳酸衍生物,并对其进行了抗血小板聚集的药理活性筛选;以镇静催眠新药Zaleplon为先导化合物,设计并合成二十七个吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物,并对其相关镇静催眠活性进行了研究。此外进行了Picotamide和Zaleplon两个新药的相关工艺研究。这些工作为进一步研发新一代抗血小板聚集和镇静催眠药物奠定了基础。用本工艺制得的Picotamide在2002年2月已获准进入临床验证阶段。 血栓素A_2(TXA_2)是诱发血栓形成、脑缺血和休克等疾病的一种强效血小板聚集促进剂和血管收缩剂,花生四烯酸是其生物合成的前体。20世纪80年代以来,随着人们对TXA_2和PGH_2的生物作用多样性的发现,对于TXA_2合成酶抑制剂和TXA_2/PGH_2受体拮抗剂的研究一直是关注的热点之一,而在抗血小板聚集药物中同时具有该双重作用的药物是难得和罕见的,1987年在意大利上市的抗血小板聚集药物Picotamide是第一个具有这种双重作用机制的药物。 根据TXA_2合成酶抑制剂和TXA_2/PGH_2受体拮抗剂的构效关系,在通过化学合成法制得抗血小板聚集新药Picotamide和Indobufen基础上,运用药物化学的拼合原理,将这两种药物拼合,设计并合成了十三个未见文献报道的芳酸衍生物,结构经IR、~1H-NMR和MS确证,对其进行了抗血小板聚集的活性药理筛选。结果表明:化合物C33f和D34f的抗血小板聚集活性优于Picotamide和Indobufen;化合物C33c、C33e和C33d的活性与Picotamide和Indobufen相当。 γ-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统分布最广的抑制性神经递质,药理学将与GABA相作用的受体称为GABA受体(通常指GABA_A受体)。苯二氮(艹卓)类药物是直接作用于GABA受体而起作用的镇静催眠药。随着人们对GABA及其受体知识的深入了解,新型选择性作用于GABA受体不同亚基的镇静催眠药取得了很大进展。1999年在丹麦和瑞典首次上市的镇静催眠新药Zaleplon是当时唯一具有吡唑并[1,5-a]嘧啶结构的镇静催眠药物。与其它类型镇静催眠新药物相比具有选择性更强、起效迅速和后遗作用极小等诸多优点。虽然Zaleplon化学结构上与苯二氮(艹卓)类不同,但药物的作用机制却与苯二氮(艹卓)类相似,因此被归属为新型非苯二氮(艹卓)类镇静催眠药。 在通过化学合成法制得Zaleplon基础上,保留其结构中的吡唑并嘧啶环,根据电子等排取代和生物等排取代的有关原则,设计并合成出二十七个未见文献报 沈阳药科大学博士学位论文 摘要 道的毗哇并嗯咤类衍生物,化学结构经l和‘H~NMR确证。 通过延长戊巴比妥钠睡眠时间实验,对制得的新的毗哇并喀吮类化合物进行 了镇静催眠作用的药理活性筛选。结果表明:化合物F36g和F36e表现出较好 的镇静催眠活性,略高于对照药ZalePlon;化合物F36d与ZalePlon接近。其它 化合物的活性较低或基本无活性。 据报道,某些芳酸衍生物可通过与GABA受体作用影响氯离子通道的开启, 从而表现出一定的镇静催眠活性。目前,由于对相关构效关系和作用机制方面的 研究均不够深入,故对于已制得的新的芳酸衍生物的相关镇静催眠活性方面的研 究还未进行。 根据药理试验结果,初步总结了相关芳酸衍生物的构效关系,为新型抗血小 板聚集药物的开发奠定了基础;初步总结了相关毗哇并喀陡类化合物的构效关 系,为新型镇静催眠药物的研究奠定一定基础。
【学位授予单位】:沈阳药科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2003
【分类号】:R914

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