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MRI肝靶向纳米造影剂的研究

李铁福  
【摘要】: 在豆磷脂有序体中,用共沉淀法制备氧化铁纳米粒子,用JEM-2000EⅫ高分辨电子显微镜观察纳米微粒的形貌和粒子大小;为了证实磷脂在纳米氧化物表面吸附,又进行了红外光谱研究和热分析;用X-ray分析确定晶体结构和其结晶性质。结果表明:在磷脂水溶液中,我们用共沉淀法制备出氧化铁纳米粒子。通过TEM测量,粒径为7nm。红外图谱结果表明:纳米氧化物的表面已经被磷脂层所覆盖,XRD相分析表明,纳米氧化物微粒已经在脂质体中形成。 本文重点研究了以右旋糖酐为表面修饰材料,用共沉淀法制备超细超顺磁氧化铁(USPIO),用JEM-2000EⅫ高分辨电子显微镜观察纳米微粒的形貌和粒子大小;为了证实右旋糖酐在USPIO表面吸附,又进行了红外光谱研究和热分析;用X-ray分析确定晶体结构和其结晶性质。结果表明:在右旋糖酐水溶液中,我们成功地制备出了USPIO。通过TEM测量,粒径为3-5nm。红外图谱结果表明:USPIO的表面已经被右旋糖酐层所覆盖,XRD相分析表明,USPIO已经形成。 在制备工艺的优化中,本实验采用共沉淀法、超声—搅拌技术和加热回流的方法制备USPIO,反应变得温和、易控制。同时,应用人工神经网络对工艺参数进行优化,探讨最佳的制备工艺条件。 纳米靶向造影剂(NTCA)的研究包括体外实验和体内实验两个方面: 体外实验包括USPIO的制备、制剂学研究和NTCA的理化性质考察。 体内实验包括大鼠体内组织分布和药物动力学研究以及安全性方面的研究。 NTCA中的USPIO具有超顺磁性和生物可降解性,国内外尚未有关于该制剂稳定性的报道。本文运用均匀设计进行处方筛选,得到最优处方,然后对制剂的稳定性进行了初步研究,结果表明NTCA在pH值为中性时比较稳定,光照无影响,经典恒温法预测有效期约3年。 为保证所制备的NTCA能安全用于动物实验,本文对其理化性质和稳定性进行了考察。该制剂为红棕色半透明液体,粒径在3-5nm左右呈正态分布,η=0.870mPa·s。ζ电位为0.0mV,各种理化性质均符合注射剂要求。温度加速实 沈阳药科大学博士学位论文 摘要 验表明,该制剂的稳定性受温度的影响不大,结果表明:NTCA有较好的化学 稳定性。 在制剂学研究中,本文用电感偶合等离子发射光谱(ICP)作为分析手段, 研究NTCA在大鼠体内的组织分布与药物动力学。以正常大鼠为实验对象,尾 静脉注射方式给药,用ICP法定量测定实验动物不同组织中药物浓度的变化,用 topfit药动学程序处理,计算药物浓度一时间曲线下面积,进行组间F检验。由于 在NTCA用ICP法对大鼠的药物动力学研究国内外尚未见报道,本实验采用ICP 发射光谱分析法,进行NTCA在体内分布与药物动力学的研究。结果表明。NTCA 在大鼠体内的血药时程变化符合二室模型。结论:NTCA在肝、脾器官保持了相 对较高的血药浓度,具有肝、脾靶向性。 为考察和验证NTCA对不同组织的靶向性,对其进行了动物体内组织分布 和药物动力学研究。 在进行体内组织分布的研究时,以大鼠为实验对象,将大鼠随机分组,以尾 静脉注射方式同剂量给药,两组分别设置为:NTCA组;10(氧化铁水溶液)组。 用ICP法测定了各组实验动物不同组织、血浆中药物浓度随时间的变化,计算不 同组织、血浆中药物浓度随时间变化的曲线下面积,进行组间F检验,验证NTCA 对不同组织的靶向性。 为了考察和验证NTCA的生物体内的实际效果。以荷瘤小鼠为实验对象。将 荷瘤小鼠进行给药前后影像学实验。同时还考察了荷瘤小鼠的肿瘤组织和肝脾组 织的解剖学变化。 由于所制备的NTCA为注射剂,本文对制剂的安全性从以下几个方面进行了 评价,用以判断注射剂的安全性。由急性毒性实验考察NTCA的LDS。;从大鼠 血清肝酶变化考察制剂对肝脏是否有毒性反应;用家兔溶血性实验,考察制剂的 渗透压是否合格,能否引起溶血;从家兔体温的变化,考察制剂的热原限量是否 合格;用家兔的眼结膜、皮下、肌肉刺激性实验考察制剂的刺激性;最后,通过 大鼠血小板计数法,考察制剂对大鼠血小板的影响。 NTCA的Los。比10的功5。大,其功50为NTCA的功50为1 .lxlo5士2.4x102 m眺g,说明NT以毒性较小,安全范围较大。说明NT以毒性较小,安全范围 较大。NTCA的热原限度合格,渗透压与血浆等渗,未出现溶血,说明该制剂低 沈阳药科大学博士学位论文 摘要 毒、安全。 以上工作从动物实验方面对NTCA进行了全面的考察和验证。 本文对NTCA进行了探索性的研究,通过大量实验证明了NTCA具有对肝、 脾组织的靶向性。预计在癌症诊断方面,NTCA将会有潜在的应用前景。本论文 将纳米技术和药剂学结合在一起,制备了NTCA,并对这种特殊的靶向制剂进行 了较为全面的考察和验证。本论文将纳米技术的思想引入药剂学实验中,是一种 全新尝试,为纳米制剂的临床应用提供了实验依据,为其进一步开发和研究奠定 了基础。


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