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《沈阳药科大学》 2003年
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罗红霉素代谢机理及种属差异研究

张淑秋  
【摘要】: 罗红霉素为半合成的大环内酯类抗生素,通过与敏感细菌核蛋白体的50s亚基结合,抑制蛋白质的合成,从而起到抗菌作用。前期对罗红霉素体内代谢的研究表明,罗红霉素在人体内经历肟键(E)-构型向(Z)-构型的几何异构转化、脱红霉糖、N-去甲基化、肟醚侧链O-去甲基化及O-去烷醚基等代谢途径,并且在几何异构转化及去甲基代谢方面与大鼠间存在一定的种属差异。除O-去甲基代谢物与罗红霉素具有相近的抗菌活性外,其他代谢物的抗菌活性均弱于母体药物。因此进一步深入了解罗红霉素的代谢机理及可能的种属差异,对正确评价动物实验数据并外推至人体,指导临床合理用药有重要意义。 本论文的主要目的是采用液相色谱-质谱联用技术,系统研究罗红霉素在不同动物体内的代谢过程,阐明罗红霉素代谢在不同动物间可能存在的种属差异,阐明几何异构转化的机理,为大环内酯类抗生素的分子设计、剂型改革提供依据和新思路。 一、罗红霉素在不同动物体内的代谢 以大鼠、犬、金黄地鼠、豚鼠及小鼠为实验对象,研究了罗红霉素在各动物体内的代谢途径,确定了各代谢物的结构,阐明了罗红霉素代谢在动物及人体间的种属差异。在受试动物体内,共检测到17种代谢物,经与对照品比较多级质谱及色谱信息,鉴定为罗红霉素(Z)-异构体M1,N-去甲基罗红霉素M2及其(Z)-异构体M3,O-去甲基罗红霉素M4及其(Z)-异构体M5,O(红霉糖)-去甲基罗红霉素M16,N,N-双去甲基罗红霉素M6及其异构体M7,N,O-双去甲基罗红霉素M8及其异构体M9,N,O(红霉糖)-双去甲基罗红霉素M17,红霉素肟M10及其(Z)-异构体M11,N-去甲基红霉素肟M12及其(Z)-异构体M13,脱红霉糖罗红霉素M14及其(Z)-异构体M15。结果表明罗红霉素在受试动物体内,经历相似的代谢途径,主要发生9-肟键(E)-式向(Z)-式的几何异构转化、脱红霉糖、N-去甲基化、红霉糖O-去甲基化、肟醚侧链O-去甲基化及O-去烷醚基化等代谢途径。其中几何异构转化和去甲基代谢途径存在一定的种属差异。在犬体內的几何异构转化程度明显高于其他动物,(Z)/(E)的比例最高可达2左右,人体最高可达1.7左右,而除犬以外的其他受试动物体内的几何异构转化程度均明显低于人体及犬;人体内去甲基代谢以肟醚侧链O-去甲基为主,N-去甲基及红霉糖O-去甲基代谢物在人胆汁中基本检测不到,而动物体内则以N-去甲基和红霉糖O-去甲基为主,肟醚侧链O-去甲基代谢物相对较少。 罗红霉素代谢物在排泄途径方面表现出一定的选择性,胆汁和粪便中代谢物 罗红霉素代谢机理及种属差异研究2 的总体水平较尿中高,罗红霉素的几何异构转化物、N-去甲基代谢物、肪醚侧链 O-去甲基代谢物主要经胆汁和粪便排泄,而红霉糖O一去甲基代谢物则主要由尿排 泄。 二、罗红霉素在肝微粒体和胃肠道中的代谢 制备了大鼠、犬、金黄地鼠、豚鼠的肝微粒体,建立了肝微粒体体外代谢研 究模型,对罗红霉素及冈一罗红霉素的代谢进行了研究。在罗红霉素与肝微粒体的 孵化液中检测到N-去甲基罗红霉素MZ、O-去甲基罗红霉素M4、从N-双去甲基罗 红霉素M6、红霉素肪M10等代谢物,在金黄地鼠和豚鼠肝微粒体孵化液中测到 红霉糖O-去甲基代谢物。冈一罗红霉素遵循与罗红霉素相似的代谢途径,但去甲 基代谢的程度较母体药物低,而肪醚侧链O一去烷醚基的代谢程度高于母体药物。 结果表明罗红霉素N-去甲基、O-去甲基、O-去烷醚基代谢为NADPH依赖性的氧 化代谢机理,NADH对罗红霉素代谢基本没有催化作用。该结果首次提供了罗红 霉素在肝微粒体内去甲基代谢、去烷醚基代谢的直接证据。在动物肝微粒体中没 有检测到罗红霉素的几何异构化物及脱红霉糖衍生物。 在大鼠肝微粒体中,罗红霉素基本不与CYP45O形成抑制性复合物,而其代 谢产物N-去甲基罗红霉素和红霉素肪对CYP450的抑制作用稍强于母体药物。 采用胃肠道空白内容物与罗红霉素孵化,考察了罗红霉素的胃肠道代谢。罗 红霉素存在明显的胃肠道首过消除,在胃中主要发生几何异构转化和脱红霉糖代 谢,在小肠中可发生N-去甲基、红霉糖O一去甲基、肪醚侧链O-去甲基及O-去烷 醚基代谢。结果说明,罗红霉素的几何异构转化与肝代谢的关系不大,而与胃部 环境有关。 三、罗红霉素几何异构转化的体内发生场所及机理确证 以大鼠和金黄地鼠为实验对象,采用胃肠道局部给药、口服、静脉、碱化胃 液后口服等给药方式,阐明了罗红霉素在体内发生几何异构转化的机理。 胃肠道局部给药的结果表明,罗红霉素在胃中发生几何异构转化,而在小肠 中基本不发生。不同给药方式给予罗红霉素或冈一罗红霉素的实验结果表明,在胃 酸中罗红霉素的几何异构转化表现为双向性,冈一罗红霉素转化为罗红霉素的程度 远大于反方向的转化程度;冈一罗红霉素在大鼠体内经历与母体药物相同的代谢途 径,同时也说明在罗红霉素给药后检测到的冈一构型的代谢物应为罗红霉素转化为 (Z)一异构体后,后者继续代谢的结果,而并非代谢物在体内发生异构化所产生。 罗红霉素与冈一罗红霉素在胆汁排泄过程中,存在一定的立体选择性,静脉注
【学位授予单位】:沈阳药科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2003
【分类号】:R96

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【引证文献】
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10 本报记者 李霞;药品降价了 实惠来了吗?[N];成都日报;2011年
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