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《沈阳药科大学》 2003年
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新型β_2受体激动剂SPFF的抗哮喘作用及机理研究

甘乐凌  
【摘要】: SPFF(2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)-乙醇盐酸盐)是沈阳药科大学药物合成室新合成的一种新型选择性β_2肾上腺素受体激动剂。前期工作表明该化合物具有明显的扩张气道作用。本文对该化合物的药效学、作用机理、受体学特征以及初步安全性进行了考察。 药效学研究表明,在离体豚鼠气管条模型中,SPFF可以剂量依赖性地降低静息气管条的张力,该作用的pD_2值7.66±0.68,而选择性β_2肾上腺素受体拮抗剂ICI-118551可竞争性阻断SPFF的这种作用,这表明SPFF为一个选择性的β_2肾上腺素受体(β_2AR)激动剂。SPFF还可抑制由组胺(His)或乙酰胆碱(Ach)引起的气管条张力升高作用,其最大抑制率分别为146%和82.6%,其IC_(50)值则分别为550±380 nmol·L~(-1)和3.8±2.5μmol·L~(-1),进一步分析发现,SPFF对组胺的抑制作用是一种非竞争的拮抗作用;此外,SPFF(3×10~(-3)×10~(-9)mol·L~(-1))对由组胺引起的离体豚鼠肺灌流量减少具有显著的抑制作用。上述离体实验结果表明SPFF对整个气道都具有显著的扩张作用。在整体动物中,SPFF(i.g)0.0625、0.125、0.25、0.5、1mg/kg对由His和Ach混合喷雾引起的豚鼠喘息具有剂量依赖性的保护作用,其作用的ED_(50)值为0.32±0.05 mg/kg,该作用强度是沙丁胺醇(SAB,ED_(50)值为2.37±0.22 mg/kg)的近8倍。在肺溢流实验(Konzett and R(?)ssler实验)中,当静脉给药时,SPFF和SAB(1、3、9μg/kg)均在给药后30s内显著降低由于Ach静注引起的溢流量升高,但SPFF的作用强度略高;十二指肠给药(i.d)时,SPFF(1、8、80μg/kg)和SAB(80μg/kg)均在给药后120 min内发挥类似的气道扩张作用,但SPFF的作用持续时间长于SAB。对肺机械功能影响实验结果表明,SPFF(i.d)20、40、80μg/kg可以显著改善由His喷雾引起的家兔肺顺应性和肺阻力的改变,但对肺顺应性的改善作用较为明显,表明本药物对小气道的扩张作用比较强。SPFF(3×10~(-8)-3×10~(-6)mol·L~(-1))还可抑制卵白蛋白在致敏大鼠肺组织 沈阳药科大学博士学位论文摘要 中诱发的组胺释放,且该作用可为普蔡洛尔(PRO)所阻断,这表明SPFF可通过 激动pZAR稳定肺大细胞膜而抑制过敏物质的释放。sPFF 1 .9 0.04、0.1、0.25 mg/kg 还可以显著增加家鸽气管纤毛运动的转运速率,且同时不增加气道粘液的排泌, 表明该药物对哮喘时出现的气道栓塞具有一定的清除作用。 受体学分析表明,sPFF对离体豚鼠左心房仅有很小的正性变时作用(pD:, 5.41土0.38),该作用强度仅为异丙肾上腺素(150)的1/2200,通过使用离体器官 功能性实验所得出sPFF对pZAR的选择系数(109一’[pDZ(traehea升pDZ(atria)])为178, 远高于150(1)。在以pZAR为主的肺组织细胞膜制备物,以及以伪AR为主的心脏 组织细胞膜制备物中,以pAR特异性的氖标双氢心得舒(’H一DHA)为标记配基对SF)FF 进行的竞争结合实验研究结果表明,SPFF可与标记物竞争结合膜制备物上的同一 个结合位点,SPFF与肺和心脏细胞膜制备物竞争结合的工c50分别为27.3 nm。1.L一1和126.1 nmol.L一l,因此该化合物在此体系中的选择系数为4.6,是:〔50 (0.36)的12.8倍。SPFF 1.9(0.25、0.5、lmg/kg)还可剂量依赖性的强烈升 高大鼠肺组织内的cAMP水平,其作用大大强于相同剂量的SAB。在原代培养的豚 鼠气管平滑肌细胞中,sPFF 2.5x10一9、5、10一8、10一“mol几一l显示出对细胞内钙水平 有显著的降低作用,此作用同样可为PRO所阻断。据此,可认为SPFF的气道扩张 作用主要是通过pZAR一cAMP一ca2+这一信号转导通路而发生的。当sPFF以1、10一6 mol一,浓度与离体豚鼠气管条共同孵育lh时,不能诱发明显的急性耐受作用, 而SAB却可诱发明显的耐受作用。但当SPFF 1 .9 0.2 mg/kg,给药18天时,该 药物在哮喘动物中的cAMP水平升高作用明显降低,而放射配基结合实验也表明, 这些动物肺组织内 pZAR数量还出现了下降,同时受体结合能力也有所降低。 对SPFF的初步安全性评价结果表明,SPFF 1.9和i,v时的LD50(95%可信限) 分别为378.5(331.8一425.2)mg/kg和38.7(34.1一43.4)mg/kg。与该药物的临J未剂 量相比,毒性比较低。而使用5、50、500 pg/kg剂量在家猫中(1.9)所进行的一 般药理实验中,该药物除能引起短暂的肌肉震颤外没有其他明显的副作用产生, 对小鼠自主活动(2、20、200 09/kg,1.9)以及延长戊巴比妥诱导睡眠时间(50、 100、200 09/kg,1.9)的实验则表明,该药物对神经系统可能有轻微的抑制作用。 对该药物的致突变研究结果表明,SPFF在所考察的剂量范围内没有致突变作用。 综上所述,SPFF是一个高选择性的伪AR激动剂,该药物在激动氏AR后,通 沈阳药科大学博士学位论文摘要 过AC一cAMP一PKA途径而显著扩张气道平滑肌,稳定肥大细胞,增强气道纤毛运动 能力,从而发挥抗哮喘作用。由于结构的关系,该药物的作用时间也较长。本药 物还因受体选择性较高而较少引发相关的副作用,因而安全性较高。但由于SPI下 仍然具有导致受体脱敏的可能性,因此本化合物不宜长期单独使用。本研究为SPI邓 的进一步开
【学位授予单位】:沈阳药科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2003
【分类号】:R96

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【引证文献】
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【参考文献】
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