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《沈阳药科大学》 2002年
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格帕沙星和HSR-903在肺上皮黏液层与肺泡巨噬细胞的分布

孙进  
【摘要】:本文的研究目的是考察两新喹诺酮类抗菌药(格帕沙星和HSR-903)在肺泡腔室内两个重要的微观部位(肺上皮黏液层和肺泡巨噬细胞)的分布。其中运用药动学理论来定量描述和解析两抗菌药在大鼠体内两部位分布的动态学行为;使用体外培养的肺泡巨噬细胞单层模型,在依据其理化特性参数的基础上,来解释肺泡巨噬细胞对两抗菌药的吸收机理;并且得到以下初步结论: 评价和比较了3 个喹诺酮两性抗菌药的微观质子解离平衡,包括格帕沙星,HSR-903 和环丙沙星,并详细描述了pH 值依赖性的微观离子分布曲线和分子荷电性质。选择紫外分光光度法测定喹诺酮两性化合物的质子解离平衡,用宏观质子解离常数定量分子的整体酸碱性,用微观质子解离常数描述单个官能团的质子结合能力。结果显示格帕沙星和环丙沙星之间微小的化学结构差异导致两者在质子解离平衡上的显著差别;在多数波长下,HSR-903 紫外光谱并不符合测定微观质子解离平衡的前提,但发现和运用满足检测条件的临界波长法(294 nm)来解析HSR-903 的质子解离平衡,结果与它法求解的宏观质子解离常数一致。喹诺酮两性化合物的中性微观离子(neutral microspecies)与两性微观离子(zwitterionic microspecies)的分布在等电点下达到最大值,其中两性微观离子占主导地位。中性与两性微观离子的浓度比值为该类化合物的一个特征常数,且在喹诺酮两性化合物中存在显著差别。此外,初次揭示了喹诺酮两性化合物的分子荷电性质对生理pH 值的波动非常敏感,并通过运用脂质体/水系统来考察药物与脂质体磷脂双分子层的相互作用以验证其独特的分子荷电性质。 药物与生物膜的相互作用是药物经生物膜转运,药物接近镶嵌在液晶态磷脂双分子层中受体或酶等过程的基础,因此本文使用3 种迥然不同的药物与生物膜相互作用评价系统对系列药物进行考察,包括正辛醇/水系统,脂质体/水系统和磷脂膜色谱,得到以下几个方面的结论。①在正辛醇/水系统中,格帕沙星、HSR-903和环丙沙星的表观分配系数(log DO/B,pH)—pH 值曲线呈现钟形形状,在等电点下,log DO/B,pH 分别达到最大值。酸性环境下,3 个化合物均形成离子对,使得log DO/B,pH比理论预测值偏大。此外,喹诺酮化合物的log DO/B,pH 不仅受到其内源亲脂性的影响,而且还取决于其本身复杂的质子解离平衡。②通过测定受试药物的亲脂性参数来比较这3 个评价系统。脂质体/水系统与磷脂膜色谱的结果相关性良好,给出等同的亲脂性测量尺度,但均明显区别于正辛醇/水系统,说明磷脂膜色谱因其在界面的磷脂分子密度,功能团分布和磷脂分子移动性上具有与液态脂质体膜相
【学位授予单位】:沈阳药科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2002
【分类号】:R96

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