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《沈阳药科大学》 2007年
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布地奈德结肠靶向定位给药制剂的研究

刘辉  
【摘要】: 本项目选择治疗局部炎症性肠病的新型糖皮质激素布地奈德作为模型药物,结合酶控型结肠靶向原理和膜控型药物传递技术,制备菌群触发型结肠靶向渗透泵(Microbially triggered colon-targeted osmotic pump,MTCT-OP)定位片和菌群触发型结肠靶向微孔膜(Microbially triggered colon-targeted microporous semipermeable membrane,MTCT-MSM)定位片两类新型结肠靶向定位给药制剂,达到提高药物的结肠靶向性,增加药物的结肠局部浓度和局部生物利用度,提高布地奈德对结肠局部疾病的治疗效果,降低全身性毒副作用的目的。 1、以醋酸纤维素作为半透性膜材,以PEG 400作为增塑剂,以能被结肠菌群分泌的糖苷酶特异性生物降解的壳聚糖作为致孔剂,通过考察处方组成和介质环境对游离膜的理化性质(外观性状、水蒸汽通透性、膨胀性、渗透性、降解度、弹性模量、抗张强度)的影响,并对其配比进行优化,初步评价了微孔型半透膜的渗透性、成膜效果及结肠靶向性。结果表明:经处方优化后制得的微孔型半透膜的成膜效果和水通透性良好,其在体释药孔道只能在结肠释放介质中形成,表现出显著的结肠靶向性特点。 2、将具有规律释药特征的微孔型渗透泵控释技术运用于结肠靶向给药系统,以壳聚糖代替常规微孔型渗透泵控释片半透膜中的水溶性成分作为致孔剂,同时利用壳聚糖在酸性条件下的胶凝特性作为提高渗透泵片芯内渗透压的助渗剂,使药物在片芯内渗透压的作用下,通过壳聚糖被结肠特异性糖苷酶降解后形成的在体微孔释放药物,从而达到结肠靶向和药物控释的双重目的。以模拟胃肠道生理环境的释放度三步实验法测定定位片的累积释药曲线,以f_2相似因子法比较不同处方的释药行为,对含药片芯、微孔型半透膜、肠溶膜、包衣参数与工艺进行筛选与优化,成功制备兼具渗透泵释药特征和结肠定位给药特点的布地奈德MTCT-OP定位片。模型拟合及相似度分析结果表明,定位片的体外释药行为符合First-order模型,半透膜参数L_pσ=7.0×10~(-6)cm~2/h-atm,其释药特征遵从以渗透压作为主要释药动力的微孔型渗透泵的释药机理。 通过测定大鼠口服定位片后胃肠道组织中的药物浓度、应用2,4,6-三硝基苯磺酸诱导建立的大鼠结肠炎模型进行定位片的药效学研究、采用γ-闪烁扫描技术评价以放射性核素~(111)In标记的定位片在人体内的转运过程等三项实验,对布地奈德MTCT-OP定位片的结肠靶向特征和体内释药规律进行了系统的验证。结果表明:这种定位片的结肠靶向性显著。与对照制剂比较,定位片能明显改善结肠炎大鼠的炎症表征,疗效最佳,毒副作用最小。定位片的体内、外释药行为相关性良好,体内释药过程在整个结肠转运阶段持续发生,释放的药物均匀散布于结肠各段。 3、为了提高难溶性药物布地奈德的溶解度,以利于制备具有结肠靶向特点的膜控型药物传递系统,同时增加给药制剂在炎症部位的局部药物浓度和局部生物利用度,本研究采用超临界流体技术,以超临界二氧化碳作为介质,以亲水性聚合物聚氧乙烯作为载体,制备布地奈德-聚氧乙烯固体分散体。通过扫描电镜法、粉末X射线衍射法、差示扫描量热法、溶解度法和体外溶出实验进行固体分散体的物相鉴别,考察超临界流体条件(温度、压力)、聚氧乙烯分子量、布地奈德/聚氧乙烯配比等因素对固体分散体形成的影响,初步建立了超临界流体技术制备固体分散体的理论和方法。结果表明:40℃,20MPa的超临界二氧化碳,布地奈德∶聚氧乙烯N750(MW:300 000 Da)=1∶10(W∶W)是形成固体分散体的最佳条件。布地奈德主要以高度分散的无定形状态存在于聚氧乙烯中,药物的亲水性和可润湿性明显改善,溶解度、体外溶出度和释药速率显著提高。 结合菌群触发型结肠靶向定位技术,采用以上述方法制备的布地奈德-聚氧乙烯固体分散体作为含药片芯,以含壳聚糖作为致孔剂的微孔型半透膜进行包衣,通过单因素实验优化片芯处方、微孔型半透膜处方和肠溶膜处方,成功制备布地奈德MTCT-MSM定位制剂,并对其体外释药行为和释药机理进行了初步探讨。模型拟合及相似度分析结果表明,定位片的体外释药行为符合以Fick's扩散作为主要释药动力的Higuchi模型,药物通过壳聚糖被结肠菌群特异性生物降解后形成的在体微孔释放。
【学位授予单位】:沈阳药科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R94

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【引证文献】
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