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《沈阳药科大学》 2010年
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对一种新的茉莉酸类衍生物的细胞毒和抗氧化活性的研究

赵静  
【摘要】: 茉莉酸甲酯(Methyl jasmonate, MJ)是植物应激激素茉莉酸类化合物中的重要成员,其具有显著的抗癌活性。 本文检测了一个新的茉莉酸甲酯衍生物4-烯-5-氯茉莉酸甲酯(J7)的体外抗肿瘤活性。细胞毒实验结果表明,J7具有显著的抑制HeLa细胞增殖的作用,其IC50值约为15μM;形态学观察结果显示了明显的细胞皱缩、变圆等典型凋亡的形态特征;Annexin V-FITC/PI双染实验和DNA含量分析结果进一步证明了J7对HeLa细胞具有凋亡诱导活性,并且J7对细胞周期亦有影响,将细胞周期阻滞在S期和G2期。 为了进一步了解凋亡发生的机制,本文利用western blot实验考察了凋亡途径中的主要蛋白Bcl-2、caspase-9和caspase-3的表达水平。结果表明,J7通过caspase-一线粒体途径诱导HeLa细胞凋亡,且凋亡程度呈剂量关系依赖性。同时,为了考察MAPK家族是否参与调节了J7诱导的HeLa细胞凋亡,本文检测了SAPK/JNK、p38 MAPK两个主要通路蛋白的激活情况。结果表明,J7诱导了SAPK/JNK和p38 MAPK的磷酸化。因此,JNK激酶和p38激酶在J7诱导的HeLa细胞凋亡中起到促进作用。 多种机制可以诱导凋亡的发生,包括DNA损伤作用。本文假定了J7诱导细胞凋亡可能与其诱导DNA损伤有关。单细胞凝胶电泳(彗星实验)结果表明,J7诱导HeLa细胞单链DNA损伤且该损伤发生于凋亡之前。因此,J7可能通过诱导DNA损伤而导致HeLa细胞凋亡。 J7诱导了HeLa细胞周期阻滞在S期,因此该抑制作用可能与DNA复制抑制有关。本文考察了J7对DNA复制的影响。[3H]胸腺嘧啶掺入实验结果表明,在细胞数量无明显减少的情况下,J7抑制[3H]dTTP在DNA复制过程中的掺入量,即J7对DNA复制过程有一定的抑制作用。为了进一步了解J7抑制DNA复制的作用机制,本文考察了J7对DNA复制蛋白拓扑异构酶Ⅰ(topoⅠ)和复制蛋白A(RPA)活性的影响。结果表明,J7的作用浓度达到1.0 mM时才开始表现出抑制topoⅠ松弛超螺旋DNA的活性,而在IC50浓度下没有作用;在实验浓度范围10~40μM内,J7对RPA的单链结合活性亦没有影响。因此,topoⅠ和RPA不是J7诱导HeLa细胞周期S期停滞的作用靶点。 在肿瘤发生的可能诱因中,活性氧对DNA以及其它分子的损伤被认为是疾病发生发展的主要因素。在开发抗肿瘤药物的过程中,通常也检测目标化合物的抗氧化活性以深入研究其作用机制。本文利用DPPH有机自由基清除实验、超氧自由基清除实验(NBT)和检测Trolox当量抗氧化能力(TEAC)考察了J7的抗氧化活性。DPPH自由基清除实验和NBT实验结果表明,与维生素C相比,J7清除自由基的能力较弱;TEAC实验中,J7的TEAC值与维生素C的相当,说明二者具有相当的清除ABTS·+自由基的能力。此外,低剂量(5-10μM)的J7对羟基自由基导致的pBR322 DNA链断裂具有显著的保护作用。因此我们认为,J7是一个有效的抗癌剂,它还可以通过减少细胞中的氧化应激来防止癌症的发生。
【学位授予单位】:沈阳药科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R96

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