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Klotho蛋白在正常妊娠与妊娠期高血压疾病患者胎盘组织中的表达及意义

井微微  
【摘要】:妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders complicating pregnancy,HDCP)是妊娠期特有的疾病,以妊娠20周后高血压、蛋白尿、水肿为特征,并伴有全身多脏器的损害。该病严重影响母婴健康,是孕产妇和围生儿发病及死亡的主要原因之一。其病因及发病机制至今尚未完全阐明,是目前产科重要的研究课题。研究证实,HDCP的发生与血管内皮细胞损伤有关,血管内皮舒张因子一氧化氮(nitric oxide,NO)在维持正常妊娠的血管调节中起一定作用,与HDCP的发病密切相关。 Klotho基因是已知的重要的抗衰老基因,1997年Kuro-o等在研究自发性高血压时发现。该基因在人类定位于13号染色体,在肾脏、胎盘、小肠和前列腺均有表达,其表达产物是Klotho蛋白,有膜结合型和分泌型两种形式。Klotho蛋白与心血管系统的多种病理生理改变相关,其作用机制主要是通过调节内源性NO释放途径进而保护血管内皮。动物模型证实Klotho蛋白可使内皮源性NO合成增加,Klotho蛋白的缺失直接或间接地引发NO合成减少,但是Klotho蛋白调节NO合成的机制尚不清楚。目前较权威的假说认为, Klotho蛋白作为一种酶,将无活性的前体物质转换成生物活性物质,Klotho基因的丢失使NOS活性下调,造成NO合成减少。Klotho基因突变小鼠的心血管NO合成严重受损,主动脉、细小动脉对乙酰胆碱的舒张血管作用敏感性下降,而且这种内皮损伤能够被Klotho蛋白自身或Klotho蛋白调节的其它循环因子恢复到几近正常,通过腺病毒介导Klotho基因转导可改善血管内皮损伤、增加NO产物、降低升高的血压;Klotho基因参与调节血管生成,具有促进毛细血管生成的作用,尤其在缺血组织中这种作用更加明显,作用机制可能是通过NO途径调节内皮功能; Klotho蛋白可增强血管紧张素转换酶活性,发挥稳定血压、平衡水盐和维持内环境稳态的重要作用,并且这种作用存在Klotho剂量依赖性,由于Klotho蛋白可使内皮源性NO增加,推测其通过维持内皮源性NO和RAS系统的动态平衡调节血管紧张性;Klotho基因的过度表达可保护AngⅡ介导的肾脏损伤,AngⅡ是高血压肾损害发生发展过程中的重要因子,直接导致肾间质纤维化,最终引起肾功能衰竭,长时间的灌注AngⅡ可以下调大鼠肾脏Klotho mRNA和Klotho蛋白的表达,静脉转染含Klotho基因的腺病毒载体可减少蛋白尿,改善肾功能,并明显减轻肾小管间质损害。目前国内外还没有Klotho蛋白与妊娠期高血压疾病(HDCP)相关研究本实验通过检验正常妊娠妇女与妊娠期高血压疾病患者胎盘组织中Klotho蛋白的表达情况,探讨其在妊娠期高血压发病机制中的作用及临床意义。 本实验收集吉林大学第二临床医院妊娠期高血压疾病患者40例(妊娠期高血压10例,子痫前期20例,子痫10例)和正常妊娠妇女20例,采用免疫组化方法检测胎盘组织中Klotho蛋白的表达情况。所测得的数据(灰度值)最后以均数±标准差(±s)进行表示,各组间数据比较采用单因素方差分析。实验结果显示:Klotho蛋白在胎盘组织绒毛合体滋养层细胞的细胞膜膜和细胞质中均有棕黄色阳性染色颗粒表达,相应的细胞核呈蓝色。Klotho蛋白在正常妊娠组、妊娠期高血压组,子痫前期组,子痫组中的灰度值(x±s)分别为194.92±1.76,154.22±2.20,124.26±2.44和104.76±2.38。灰度值越大,阳性率越小。与正常妊娠组相比Klotho蛋白在妊娠期高血压组,子痫前期组,子痫组的表达减少,且其表达强度依次为妊娠期高血压组﹥子痫前期组﹥子痫组,差异有统计学意义(P0.05),其表达与疾病的严重程度呈负相关。 综上得出如下结论:Klotho蛋白在正常妊娠组中高表达,可能参与了正常妊娠NO合成的调节;在HDCP各组中表达降低,可能与HDCP的发病有关,Klotho蛋白在妊娠期高血压疾病患者胎盘组织中的表达强度依次为:妊娠期高血压﹥子痫前期﹥子痫,差异有统计学意义(P0.05),可能与疾病的严重程度呈负相关。深入了解Klotho蛋白在胎盘组织中的表达及意义对阐明血管内皮损伤学说具有重要价值,同时也为HDCP的诊断及治疗提供了新思路。


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