托特罗定透皮凝胶剂的研究

【摘要】：本文对治疗尿失禁药物托特罗定的透皮凝胶制剂进行了研究。托特罗定是一种毒蕈碱受体拮抗剂,可用来治疗多种膀胱过度活跃性疾病。口服后,托特罗定可经肝脏代谢为多种活性及非活性产物,药效受患者肝代谢能力影响很大。作为非口服剂型,透皮凝胶剂可以避开肝首过效应,从而降低托特罗定转化为非活性代谢物的几率,有利于控制药量,降低副作用。 使用卡波姆作为凝胶基质,乙醇和蒸馏水为溶剂,甘油为保湿剂,三乙醇胺为pH调节剂,通过改变各组分含量,以及加入不同的透皮吸收促进剂,对凝胶处方进行设计与筛选。用Franz扩散池和小鼠皮肤进行凝胶的体外透皮释放实验,由12h内药物累积透皮释放量Q和药物稳态渗透速率Jss评价凝胶透皮能力。结果显示,卡波姆940的透皮效果强于卡波姆934,甘油含量对释放基本无影响,几种透皮吸收促进剂的促透能力为N-甲基吡咯烷酮氮酮油酸≈亚油酸,药物的透皮速率随着凝胶中托特罗定含量的增加而增大,而与乙醇含量无关,N-甲基吡咯烷酮可增加药物透皮能力,但不如凝胶载药量影响显著。 最终,优选的凝胶处方含3%自由碱托特罗定,1.5%卡波姆940,10%甘油,10%乙醇,5% N-甲基吡咯烷酮,3%三乙醇胺和67.5%蒸馏水。该凝胶为乳白色,外观细腻,分布均匀,流动性好,体外12h累积释放药量为(1708.96±210.61)μg·cm~(-2),稳态透皮速率可达140.52μg·h~(-1)·cm~(-2)。 对优选凝胶进行初步稳定性考察,结果表明此凝胶剂在离心、常温、低温和恒温加速条件下均保持稳定,高温下凝胶载药量会发生改变。 使用家兔作为实验动物,考察托特罗定凝胶剂体内代谢情况。在裸露的皮肤上涂抹托特罗定凝胶,同时静脉注射酒石酸托特罗定溶液作为对照。结果发现,凝胶给药后,动物体内产生的肝代谢物很少,与静脉注射后的含量接近。从2h到12h,凝胶中的药物可持续稳定释放。凝胶剂的血药浓度达峰时间T_(max)在1h,绝对生物利用度为11.47%。用背部除毛的家兔进行凝胶的皮肤刺激性实验,连续涂抹凝胶7日后,家兔皮肤无红斑和焦痴出现,个别动物有轻微水肿,证明凝胶剂对皮肤基本无刺激。 通过观察托特罗定凝胶和酒石酸托特罗定片对由M受体激动剂普鲁卡品引起大鼠排尿量增加的抑制作用,评价制剂药效。托特罗定片在8h后抑制作用下降,托特罗定凝胶则能在12h内持续发挥作用,说明托特罗定凝胶具有比托特罗定片更持久的药效。

【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2011
【分类号】：R944.1