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《吉林大学》 2011年
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脂肪酶催化拆分四氢苯并咪唑-5-羧酸酯及其应用研究

刘庆文  
【摘要】:随着现代医学水平的不断发展,人们对安全用药越来越关心。手性药物在临床医学上得到了广泛的应用,其药理作用是通过与体内大分子之间的严格手性匹配与分子识别来实现的,也就是说是在人体内药物通过与具有特定物理形态的受体的相互作用。手性药物的两种立体异构体中,只有一种更适合与受体或活性部位相结合。通常情况下,一种同分异构体有选择性地结合,对疾病起作用;而另一种异构体不结合或无活性,疗效甚微或不起作用,有的甚至有不良反应。因此,手性药物的开发及应用越来越受到人们的关注。 对映异构选择性是脂肪酶在有机合成中表现出的一种极其重要的催化特性,非水酶学的建立和发展使脂肪酶的这种性质在有机合成中的地位更加突出。脂肪酶在非水体系中的应用使许多旋光纯的手性化合物被拆分和合成出来并不断地走向市场,如手性药物、农药、液晶和香料等。 本论文选择脂肪酶作为催化剂,通过立体选择性酯水解反应成功的拆分了四氢苯并咪唑-5-羧酸酯,研究了脂肪酶催化活性和立体选择性的影响,确定了最佳拆分条件,从分子水平上解释了酶催化立体选择性水解机制,并对四氢苯并咪唑-5-羧酸进行了应用基础方面的研究。 一、四氢苯并咪唑-5-羧酸甲酯的合成。以4,5,6,7-四氢苯并咪唑-5-羧酸甲酯为模型主要考察了成环反应、酯化反应和还原反应的实验条件。 成环反应中最佳反应条件为反应时间6小时,3,4-二氨基苯甲酸与甲酸的比例为1:40,后处理过程的pH = 4为最佳97.3% 酯化反应我们采用了两锅法。酰氯的制备反应时间为4小时,与甲醇反应成酯的反应时间为3小时;反应物的摩尔比应以苯并咪唑-5-羧酸:二氯亚砜:甲醇= 1:7:40为宜。同时我们加入了助溶剂使产率有所提高,达到了95.3%。 本文在化合物4,5,6,7-苯并咪唑-5-羧酸甲酯硫酸盐的基础上,经过加氢还原得到产物。对影响反应的条件,从投料比、压力、反应温度、反应时间四个方面进行了选择优化,确定催化剂的用量为20 mol %,反应温度为230℃,反应压力为6 Mpa,反应时间为21小时,产率为97%。 二、四氢苯并咪唑-5-羧酸酯分析方法的研究。采用高效液相色谱法,使用正相手性柱CHIRALPAK(?) AS-H、CHIRALPAK(?) AD-H、CHIRALPAK(?) OD-H ,研究了正己烷为流动相,异丙醇和乙醇作为改性剂,确定了最佳的分析条件为CHIRALPAK(?) OD-H,正己烷:乙醇= 97:3,流速为1.0 ml/min,波长为220 nm。 三、脂肪酶催化拆分四氢苯并咪唑-5-羧酸甲酯的研究。以4,5,6,7-四氢苯并咪唑-5-羧酸甲酯作为模型化合物,研究了在温和条件下,通过脂肪酶的立体选择性酯水解反应来制备光学活性(R)- 4,5,6,7-四氢苯并咪唑-5-羧酸的新方法。建立适宜的催化体系,需要选择适当的脂肪酶,有高选择性,高效率的催化反应。我们从不同来源的脂肪酶中筛选出具有反应优势的脂肪酶PSL。 与此同时我们又进一步探讨了PSL的不同条件下对其催化拆分能力的影响。研究结果表明,不同条件对PSL的催化活性和立体选择性有很大影响,从实验数据表明:催化温度对脂肪酶的催化拆分有较大影响,反应温度较低时,脂肪酶的活性和立体选择性较高,温度高时,则有所下降。原因可能是酶在高温下情况下容易发生变性有关。确定了PSL催化拆分时的最佳pH = 8.0。PSL催化活性和立体选择性与烷基酯的链长和类型密切相关;从酶催化拆分的动力学曲线可以看出,PSL没有表现出界面激活和底物抑制现象,完全受动力学控制。 我们以4,5,6,7-四氢苯并咪唑-5-羧酸甲酯作为模型化合物的脂肪酶立体选择性水解应用到其它烷基酯上,也得到了较好的反应转化率和对映体过量值。这说明我们建立的PSl催化拆分四氢苯并咪唑-5-羧酸酯的方法具有通用性,为手性拆分四氢苯并咪唑-5-羧酸烷基酯探索出一种新方法。 四、四氢苯并咪唑-5-羧酸的应用研究。采用脂肪酶催化拆分的(R)-4,5,6,7-四氢苯并咪唑-5-羧酸,经过两步合成反应,成功制备了手性药物(R)-盐酸雷莫司琼,产率24.6%。
【学位授予单位】:吉林大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:O621.25

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【参考文献】
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