癸酸钠增强黄连素对2型糖尿病治疗作用及机制研究

【摘要】：黄连素又称盐酸小檗碱(berberine,BER)是中国传统中药,近年来发现,黄连素具有显著的降血糖作用,其疗效确切、作用之久,兼有磺酰脲和双胍类降糖药物的特点,并对心血管疾病、高血压等糖尿病并发症有显著疗效,且无肝肾功能、血象异常及低血糖等不良反应,加之其价格低廉,原料易获得等优点,已经受到国内外专家的广泛关注和重视,显示出极大二次开发的潜力。 虽然科研工作者着眼于黄连素降糖作用研究,但是黄连素目前仍未作为一种降糖药应用于临床,这主要是由于黄连素口服吸收差,生物利用度低。而作为降糖药治疗2型糖尿病时需要大剂量频繁服用,但这会使患者容易出现便秘、腹泻等胃肠道副反应,限制了黄连素的临床应用。因此,如何提高黄连素生物利用度成为目前亟待解决的问题。本实验思路为将黄连素与肠道吸收促进剂癸酸钠合用,改善黄连素肠道吸收。首先离体实验应用肠囊外翻法,分肠段考察癸酸钠对黄连素透膜量的影响,结果显示黄连素肠道吸收较差,在小肠无特定吸收部位,在十二指肠、空肠、回肠均有一定量吸收。癸酸钠在十二指肠、空肠、回肠段均可显著促进黄连素的吸收量,提高黄连素表观通透系数Papp值。癸酸钠在小肠促吸收最佳部位是回肠。整体实验验证癸酸钠对黄连素在大鼠体内血药浓度的影响,结果证明癸酸钠可显著增加黄连素血药浓度,提示癸酸钠对黄连素生物利用度有良好的改善作用。 实验第二部分观察癸酸钠对黄连素治疗2型糖尿病药效学的研究。首先采用高脂饮食联合2次小剂量STZ(30mg/kg)腹腔注射成功建立了2型糖尿病大鼠模型,经验证具有高血糖、高血脂、糖耐量异常及胰岛素抵抗等2型糖尿病的表现特征,能够很好的模拟临床2型糖尿病。该模型的成功建立为本课题研究奠定了良好的基础。 模型建立后给药治疗4周,黄连素高剂量组(100mg/kg)可显著降低2型糖尿病大鼠空腹血糖、提高胰岛素敏感指数,并提高葡萄糖耐量,减轻体重,降低血脂,改善胰岛素抵抗,同时观察大鼠状态,与模型组相比,给药组状态较好,“三多一少”症状明显减轻,提示黄连素对糖尿病大鼠有良好的治疗作用。黄连素低剂量组治疗效果不明显。与黄连素单用组比较,癸酸钠合用组对上述指标的改善作用更为显著,且黄连素低剂量组亦对空腹血糖和葡萄糖耐量有显著治疗效果,说明癸酸钠可增强黄连素治疗2型糖尿病的药理作用。 肝脏是机体能量平衡尤其是糖脂代谢的主要器官,当机体处于空腹或饥饿状态下,肝脏通过增强糖异生和糖原分解作用来维持恒定的血糖水平,体内近一半葡萄糖的消耗及重要器官的能量供应都依赖于糖异生作用。越来越多的证据表明,肝脏糖异生紊乱与糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝等胰岛素抵抗类疾病密切相关。因此,有效抑制肝脏过度糖异生,减少内源性葡萄糖生成,是治疗2型糖尿病的重要靶标之一。 目前黄连素降糖作用机制研究多集中在黄连素对葡萄糖摄取及利用的促进作用,对糖异生作用的影响国内外均无报道。本课题以AMPK及11β-HSD1为靶点,从整体及细胞实验观察黄连素对2型糖尿病肝糖异生的调节作用,揭示黄连素抑制糖尿病肝糖异生的分子机制,研究结果显示,黄连素是一种多靶点药物,分别通过激活AMPK信号转导通路及抑制11β-HSD1信号传导通路,抑制转录因子PGC-1α、FOXO1、HNF4α及GR表达,从而抑制糖异生途径限速酶G-6-Pase和PEPCK编码基因表达,有效阻止了肝脏过度糖异生,减少内源性葡萄糖生成,是其治疗2型糖尿病重要机制。 本课题为黄连素作为临床降糖药物开发提供了全新思路及方法,为黄连素更广泛、科学、合理地应用于临床具有重要的理论意义和实际应用价值,实现了临床医学向基础医学的转化。

【关键词】：糖尿病 黄连素 癸酸钠 AMPK 11β-HSD1
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2011
【分类号】：R587.1
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