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《吉林大学》 2011年
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担载丝裂霉素纳米纤维的制备及对膀胱移行细胞癌T24细胞的抑制作用及其抑制机理的研究

岳鑫  
【摘要】:在我国,膀胱癌是最常见的泌尿系统恶性肿瘤。传统化疗药物的弊端主要表现在:(1)高毒副作用。传统剂量在杀伤肿瘤细胞的同时,损伤正常细胞,产生毒副作用、全身及局部并发症;(2)术后高复发率。虽经术后常规膀胱灌洗,膀胱癌复发率仍高达22-46.9%。(3)耐药性。上述问题成为困扰临床工作者们的一道难题。解决上述问题的治疗策略包括:(1)将传统抗癌药物重新进行剂型改进;(2)改变传统给药方式。(3)寻找高效低毒的新型抗癌药物; 膀胱肿瘤术中、术后应用丝裂霉素治疗的研究结果显示:低剂量丝裂霉素不但有提高疗效可能,且减轻毒副作用,与常规化疗的剂量方案比较,其增效减毒作用显著。传统灌洗给药方式,药物疗效低且作用时间短暂,肿瘤复发率高。就此本研究以生物降解高分子材料丙交酯己内酯共聚物PLCL(LA/CL 80:20,SFDA认证)为载体制备了载有丝裂霉素的纳米纤维片,利用纳米纤维的生物降解机制及高比表面积的特点,使抗癌药物均匀分布,利用药物载体的逐渐降解而使载药量缓慢释放,从而实现低浓度释放且维持时间延长;利用瘤床填塞、埋置及局部化疗给药方式,降低肿瘤高复发率;选用膀胱癌细胞T24作为模型细胞,验证了全新剂型的高效、减量、低毒及其抗肿瘤活性,并对其作用机制进行了系统研究。 采用静电纺丝方法制备担载丝裂霉素的纳米纤维PLCL (LA/CL80:20),通过对其质量评价及体内外的降解行为研究表明,担载丝裂霉素的纳米纤维的药物释放率为10%且载药纳米纤维具有生物降解性能,符合聚酯类降解规律;通过安全性评价表明,经缓慢释放的纳米纤维对机体无毒副作用;通过MTT法和流式细胞术表明担载丝裂霉素纳米纤维可抑制膀胱移行细胞癌细胞增殖,细胞明显阻滞于G1期,且对周期相关蛋白有明显的调节作用,如显著地降低cyclin Dl和CDK4的表达,增高了WAF-1/p21的表达;可显著地诱导膀胱移行性癌细胞凋亡,其作用机制主要是通过抑制p-ser-Akt与p-ERK1/2 Bcl-2、Bcl-xL、procaspase-3、procaspase-9和Bax/Bcl-2的表达。 研究结果表明制备的担载丝裂霉素纳米纤维性能稳定,抗肿瘤活性显著,通过低剂量维持治疗,可显著提高药物疗效,降低复发率,并能降低丝裂霉素在用于癌症治疗时对机体的毒副作用,为抗肿瘤药物新剂型的研发及利用其高效、低毒的特点,为其长期应用于肿瘤的治疗提供了科学依据。新剂型作为瘤床填塞、埋植及局部化疗给药方式,为肿瘤患者提供了新的化疗用药途径。
【学位授予单位】:吉林大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R737.14

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【参考文献】
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