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《吉林大学》 2011年
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MBD家族基因多态性与精神分裂症的关联性研究

谢冰  
【摘要】:精神分裂症是最常见、最严重的精神疾患,疾病负担沉重,其病因及发病机制目前尚不清楚。大量的研究发现遗传因素在精神分裂症的发病中具有重要的作用,但至今尚未发现引起精神分裂症发生的特定易感基因。 目的 利用分子生物学技术、遗传流行病学和生物统计学等方法,探讨MBD家族基因多态性与精神分裂症的关联,分析基因-基因交互作用对精神分裂症的影响。本研究所获得的结果将为阐明精神分裂症的遗传规律提供技术支持,为更进一步了解表观遗传机制在精神分裂症发病过程的作用提供证据支持。 方法 本研究以200个中国北方汉族精神分裂症患者及其健康父母组成的核心家系为研究对象,利用生物信息学方法在MBD基因家族上选择10个tag SNPs位点,包括MBD1基因上的4个tag SNPs分别为rs125555、rs140689、rs140687和rs140686,MBD2基因上的3个tag SNPs分别为rs3786254、rs7614和rs1145317,MBD3基因上的3个tag SNPs分别为rs7252741、rs4807934和rs4807122。利用聚合酶链式反应一连接酶检测反应(PCR-LDR)方法检测个体基因型。检验每个位点的基因型频数分布是否符合Hardy-Weinberg平衡;应用基于家系的关联分析方法HHRR和TDT分析单个位点与精神分裂症的关系;应用PBAT软件分析进行多位点联合分析和两个位点之间连锁不平衡程度(LD)分析;应用,检验分析MBD家族基因上的tagSNPs标记位点与精神分裂症临床症状和临床亚组的关联性,证实临床异质性与遗传异质性的存在;应用PGMDR软件进行基因-基因交互作用与精神分裂症的关联分析。 结果 (1)Hardy-Weinberg平衡检验 MIBD1-3基因上的每个标签SNP位点的基因型在健康父母组和患者组中的分布均符合Hardy-Weinberg平衡,说明所选择的位点均可以作为遗传标记进行MBD家族基因多态性与精神分裂症的关联性研究。 (2)HHRR分析 在总体样本中,MBD2基因上rs1145317位点等位基因在父母组和患者组中的频数分布差异有统计学意义(χ2=5.348,P=0.021),表明rs1145317位点与精神分裂症相关联。 在男性患者组中,MBD2基因上的三个位点rs1145317、rs7614和rs3786254位点等位基因在父母组和患者组中的频数分布差异均有统计学意义(χ2=7.400,P=0.007;χ2=4.723,P=0.030;χ2=4.247,P=0.039),表明MBD2基因上的三个位点与男性精神分裂症相关联。 在女性患者组中,MBD3基因上rs4807934位点等位基因在父母组和患者组中的频数分布差异有统计学意义(χ2=4.832,P=0.028),表明rs4807934位点与女性精神分裂症相关联。 (3)TDT分析 在总体样本中,MBD2基因上rs1145317位点传递给患病子女的两个不同等位基因概率偏离了50% (χ2=4.928,P=0.026),G等位基因过多传递给了患者,表明rs1145317位点与精神分裂症相关联。在男性患者组中,MBD2基因上rs1145317、rs7614和rs3786254位点传递给患病子女的两个不同等位基因概率均偏离了50%(χ2=6.420,P=0.011;χ2=4.853,P=0.028;χ2=4.033,P=0.045),rs1145317位点G等位基因过多传递,rs7614位点A等位基因过多传递,rs3786254位点G等位基因过多传递。表明MBD2基因上的三个位点rs1145317、rs7614和rs3786254位点与男性精神分裂症相关联。 在女性患者组中,MBD3基因上rs4807934位点传递给患病子女的两个不同等位基因概率也偏离了50%(χ2=4.378,P=0.036),杂合子父母双亲传递给患病子女的C等位基因过多,表明rs4807934位点与女性精神分裂症相关联。 (4)多位点联合分析结果 MBD1基因上的4个tag SNPs组成的6种单倍体型在患者组和父母组中的分布差异均无统计学意义(P0.05),提示这些单倍体型与精神分裂症无关联;MBD2基因上的3个tag SNPs组成的3种单倍体型中,rs3786254-rs7614和rs3786254-rs7614-rs1145317单倍体型在患者组和父母组中的分布差异均无统计学意义(P0.05),提示这些单倍体型与精神分裂症无关联。rs7614-rs1145317单倍体型在患者组和父母组中的分布差异存有统计学意义(P=0.029),提示rs7614-rs1145317组成的单倍体型与精神分裂症相关联;MBD3基因上的3个tagSNPs组成的3种单倍体型在患者组和父母组中的分布差异均无统计学意义(P0.05),提示这些单倍体型与精神分裂症无关联。 (5)基因-基因交互作用分析结果 PGMDR方法获得rs4087122/rs4807934为多因子基因-基因交互的最佳模型。同时携带rs4807122CC和rs4807934AA基因型的个体以及同时携带rs4807122CT和rs4807934AG基因型的个体罹患精神分裂症的风险增加,相对于rs4807122TT和rs4807934GG基因型的个体风险分别增加了2.114和2.553倍(95%CI:1.125-3.971,P0.05;95%CI:1.071-6.085,P0.05)。 (6)临床症状关联分析结果 在总体样本中,MBD1基因上rs140687和rs140689位点与精神分裂症的阳性症状相关联;MBD2基因上rs1145317和rs3786254位点与精神分裂症的阳性症状相关联;MBD3基因上rs7252741、rs4807934和rs4807122位点与精神分裂症的阳性症状相关联。 在男性患者组中,MBD1基因上rs125555、rs140686和rs140687位点与精神分裂症的阳性症状相关联;MBD2基因上rs7614、rs1145317和rs3786254位点与精神分裂症的阳性症状相关联;MBD3基因上rs7252741和rs4807934位点与精神分裂症的阳性症状相关联;MBD2基因上rs1145317位点与精神分裂症的病前人格相关联。 在女性患者组中, MBD1基因上rs140686、rs140689和rs125555位点与精神分裂症的阳性症状相关联;MBD2基因上rs7614、rs3786254和rs1145317位点与精神分裂症的阳性症状相关联;MBD3基因上rs4807122和rs7252741位点与精神分裂症的阳性症状相关联。 (7)临床亚型关联分析结果 在总体样本中,MBD1和MBD2基因上各位点与偏执型和未分型精神分裂症无关联;MBD3基因rs7252741位点与偏执型精神分裂症相关联;MBD3基因各位点与未分型精神分裂症无关联。 在男性患者组中,MBD2基因上rs1145317位点和rs3786254位点与男性偏执型精神分裂症相关联;MBD3基因上rs7252741位点与男性偏执型精神分裂症相关联。在女性患者组中,MBD2基因上rs7614与女性未分型精神分裂症相关联;MBD3基因上rs4807122位点与女性未分型精神分裂症相关联。 结论 由上述分析结果,可以得到如下结论:①MBD2(rs1145317)基因位点与精神分裂症相关联;②MBD2(rs1145317、rs7614、rs3786254)基因位点与男性精神分裂症相关联;MBD3(rs4807934)基因位点与女性精神分裂症相关联;③MBD2基因rs7614位点和rs1145317位点组成的单倍型(rs7614-rs1145317)与精神分裂症相关联;④基因-基因交互作用研究发现,同时携带rs4807122CC和rs4807934AA基因型的个体以及同时携带4807122CT和rs4807934AG基因型的个体罹患精神分裂症的风险增加;⑤MBD1、MBD2、MBD3基因中存在多个与精神分裂症临床症状相关联的位点,女性精神分裂症患者的钟情妄想、怪异行为、情感淡漠和其他妄想症状表现多于男性;⑥MBD2、MBD3基因中存在多个与精神分裂症临床亚型相关联的位点;⑦精神分裂症MBD基因的遗传存在性别差异,证实精神分裂症存在临床异质性和遗传异质性。 综上所述,本研究结果证明了MBD基因家族可能与精神分裂症发病相关。不同位点间的相互作用与精神分裂症相关联,有力地支持了复杂疾病的多基因学说,同时证实了精神分裂症的临床异质性和遗传异质性。
【学位授予单位】:吉林大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R749.3

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