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《吉林大学》 2012年
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从海洋藻类中分离抑制肿瘤细胞侵袭和MMP-2和-9的表达的化合物

张陈  
【摘要】:癌症是一大类恶性肿瘤的统称。医学术语亦称恶性肿瘤(malignantneoplasm),为由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。癌细胞除了生长失控外,还会局部侵入周遭正常组织甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部分,造成了世界范围内13%的人类死亡。由于癌症转移性是癌症死亡率居高不下的主要原因,开发潜在的抑制癌症转移的化合物受到科学界极大的关注。地球上的全部动物和植物的80%居住在海洋环境中,因此海洋环境中存在着大量具有神奇的生物及药理活性的天然化合物。截至目前,已经从海洋生物中分离出超过20,000个新的化合物。而海洋藻类,作为海洋生物的重要成员之一,已被视为一个抗肿瘤转移等新型药物的重要来源。 本研究中,我们于2009年在韩国济州岛沿岸采集到韩国附近海域特有的可食性的褐藻Ecklonia Cava,并成功从该藻类中分离提取并鉴定得到phlorotannins类化合物Dieckol 118.78 mg及6,6′-bieckol 172.51mg,并通过相关实验所得结果,发现化合物Dieckol及在低于200μM的时候对人类纤维肉瘤细胞(HT1080)没有表现出显著的细胞毒作用,同时化合物Dieckol及6,6′-bieckol可以有效的抑制抑制HT1080细胞的迁移和侵袭能力,在三维培养条件下Dieckol及6,6′-bieckol可以抑制HT1080细胞突触的产生的数量及其突触的长度,并且这种抑制作用呈现出浓度依赖的特性。实验结果还证明Dieckol及6,6′-bieckol对基质金属蛋白酶-2和-9有明显的抑制作用,然而这种抑制作用并不是由于Dieckol及6,6′-bieckol直接作用于基质金属蛋白酶-2和-9蛋白本身,从而影响MMP-2和-9的酶活性,而是通过影响相关信号通路,下调基质金属蛋白酶-2和-9的表达。基于基质金属蛋白酶-2和-9在肿瘤细胞的迁移和侵袭起到了非常关键的作用,所以可以推测Dieckol及6,6′-bieckol对于基质金属蛋白酶-2和-9的表达量的下调是其抑制HT1080细胞的迁移和侵袭的重要分子机制之一。 已有的研究成果表明,AP-1和NF-κB是调节MMP-2和-9表达的主要转录因子之一。在研究中我们发现Dieckol及6,6′-bieckol可以显著地抑制NF-κB信号途径中磷酸化的p65和p50亚单位向核内移位锚定在相应的DNA位点,从而激活MMP-2和-9的表达,本研究中NF-κB的核内转移却被抑制,最终NF-κB并没有起到促进基质金属蛋白酶-2和-9的功能。在另外一条调控基质金属蛋白酶-2和-9表达的信号通路当中(MAPK-AP-1信号通路),Dieckol及6,6′-bieckol没有影响MAPK途径中ERK,P38和JNK的磷酸化和以及AP-1(c-jun)的磷酸化。同时,我们观察到内源性基质金属蛋白酶抑制剂TIMP-1和TIMP -2的表达也没有受到明显的影响。所以我们可以预测,Dieckol及6,6′-bieckol对于基质金属蛋白酶-2和-9的表达量的下调其主要机理是其对于NF-κB的p65和p50亚单位的核内转移的抑制。 目前研究的研究表明Dieckol及6,6′-bieckol在没有明显细胞毒性的浓度下,对于癌细胞的侵袭和迁移的有着显著的抑制作用,这些结果提示我们,这两个化合物在肿瘤抗转移治疗方面有着一定的应用潜力。
【学位授予单位】:吉林大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:R285

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