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基于HPLC/TripleTOF-MS/MS技术慢性乙型肝炎感染不同阶段的代谢组学研究

邵雪  
【摘要】:慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是一个严重的全球性公共健康问题,世界范围内大约有20亿人曾经感染过HBV,超过3.5亿人为慢性HBV感染者。乙肝病毒携带者有发展为肝纤维化,肝硬化,失代偿性肝硬化和肝细胞癌(HCC)的高风险。每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞肝癌。我国乙型肝炎流行病学2006年的调查表明,我国现有的慢性HBV感染者为9300万人,其中慢性乙型肝炎患者约为2000万。慢性乙型肝炎(CHB)感染的自然史一般分为3(或4)个阶段,分别为免疫耐受期、免疫清除期、非活动期和再活动期。而只有免疫清除期是抗病毒治疗的最佳时期。判断患者处于哪个阶段目前并没有特异的生物标志物(biomarker),临床评价仅仅是依靠血清学、生化检查、病毒学、影像学和肝组织活检。尽管肝组织活检是评价慢性肝炎和肝纤维化的“金标准”,但因其是有创检查患者难以接受,且因技术难度较高较难普遍推广。因此,有效区分慢性HBV感染不同阶段的方法,是临床诊断的迫切要求。并且由于其慢性化机制不十分明确,对其治疗至今仍是医学界的一大难题。 代谢组学是继基因组学,转录组和蛋白质组学后,一类新的组学技术,是系统生物学中不可缺少的基础学科之一。其研究对象大都是相对分子质量1000以内的内源性小分子物质。与基因组学和蛋白质组学相比,代谢组学与生理学的联系更加紧密。疾病导致机体病理生理过程变化,最终引起代谢产物发生相应的改变,通过对某些代谢产物进行分析,并与正常人的代谢产物比较,寻找疾病的生物标志物,将提供一种较好的疾病诊断方法。 本研究的目的是利用代谢组学技术及多元分析方法,建议一种无创检查模式即微量血浆或尿液中潜在特异的生物标志物用以区分慢性HBV感染不同阶段。 应用高效液相色谱/三重四级杆、飞行时间-串联质谱(HPLC/TripleTOF-MS/MS)方法分析人体血浆和尿液代谢轮廓。采用多维统计方法找到能区分各组的相关差异性代谢产物。实验中初步筛查后分别检测到3077和3100个离子,通过统计学分析有148个特征变量在不同组间有明显差异,最终我们发现23个重要代谢产物并被鉴定,并且他们都与肝炎的病理生理过程有关。这些潜在的生物标志物在肝细胞的损伤和修复、能量代谢、脂肪酸和胆汁酸的生物合成和炎症的进展中发挥重要作用,他们还可以用于无肝组织活检时明确处于何种临床分期的判断。比如甘氨胆酸、牛磺胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、胆绿素、羰基癸烯酸、溶血磷脂酰乙醇胺类和溶血磷脂酰胆碱类就是免疫清除期特异的临床指标,他们对于判断CHB患者是否处于免疫清除期有较高的敏感性和特异性。溶血磷脂酰胆碱类是免疫耐受期的潜在特异生物标志物,而油酰胺是非活动期的潜在生物标志物。 这种代谢组学的方法,可为判断慢性乙型肝炎感染免疫清除期提供新的诊断标志物,也对指导抗病毒治疗具有十分重要的意义。不仅提高药物治疗的有效率,而且避免不必要的治疗及相关不良反应的发生,这将开辟慢性乙肝个体化治疗的新纪元。


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