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《吉林大学》 2012年
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糖皮质激素的代谢酶及受体在乳腺癌组织中的表达及临床意义研究

路璐  
【摘要】:在类固醇激素中除了性激素(雌孕激素,雄激素等)外,糖皮质激素也在乳腺组织生长和生理功能中发挥着重要作用。糖皮质激素不仅能够影响原代培养的乳腺上皮细胞的分化,还对泌乳的发生与维持起着重要的作用。大量的体外研究已经证实人类的乳腺癌细胞具有对类固醇激素的反应,此外在不同的乳腺癌细胞系也证实糖皮质激素具有抑制细胞生长的作用。但是截至目前为止,糖皮质激素在乳腺癌发生及发展中的作用机制及其在乳腺癌局部组织中的调节方式尚不清楚。通过配体结合实验研究发现:糖皮质激素受体(GR)在大约33-50%的乳腺癌中表达。最近的体外和体内的异种移植模型研究中发现:地塞米松激活的糖皮质激素受体能够抑制雌激素依赖性乳腺癌的生长。在糖皮质激素靶组织中,11β-羟化类固醇脱氢酶(11β-HSD)能够调控细胞内糖皮质激素水平。11β-羟化类固醇脱氢酶分为1型和2型,具有催化肾上腺皮质酮和皮质醇相互转化的作用。其中,11β-HSD1能够催化皮质酮转化为皮质醇,而11β-HSD2则作用相反。在小鼠的基因敲除实验中发现11β-HSD2具有维持循环中糖皮质激素水平的作用,并使肝脏中糖皮质激素水平保持较高水平。而抑制11β-HSD2的活性则能够增强糖皮质激素的抗增殖作用。最近采用基因连锁的研究发现,11β-HSD1基因可能是绝经后妇女乳腺癌患病风险的候选基因。 为了进一步明确11β-HSD1和GR在乳腺癌发生和发展中的作用,首先构建11β-HSD1相对应的蛋白,为氨基酸位置42-225的肽序列,分多点注入4只新西兰兔体内,取得相应抗血清,并纯化,采用免疫印记法检测抗体纯度。然后,分别应用纯化的特异性11β-HSD1抗体和GR以及CDC-47、ERα、PRB等特异性抗体,采用免疫组化方法测定11β-HSD1以及GR、CDC-47、ERα、PRB在84例女性乳腺癌患者的乳腺癌组织及癌旁非恶性乳腺组织中的表达情况,并明确它们在组织及细胞中表达的定位情况,进一步探讨了其表达与相关临床参数及其他相关指标的关系。 结果:1、11β-HSD1在乳腺癌细胞浆中弱表达,阳性率为64.3%(54/84)。周围基质细胞无特异性染色。在非恶性癌旁组织腺泡和腺管上皮细胞的细胞质和细胞核中11β-HSD1均有染色,染色主要位于腺泡上皮细胞双层结构中的外层。在乳腺癌和癌旁组织中小血管壁染色明显,偶尔可见到间质细胞染色,阳性率为91.7%(77/84)。阴性对照组未见到阳性表现。研究结果表明:该酶在乳腺癌组织中的表达明显低于癌旁非恶性乳腺组织(p0.001)。2、类固醇激素受体(ERα,GR和PRB)与CDC47一样,在乳腺癌细胞核和非恶性乳腺组织上皮细胞的细胞核中表达。在84例乳腺癌组织的检测中, ERα阳性表达的患者为71.4%,GR阳性表达为72.6%,PRB阳性表达为78.6%。而在非恶性乳腺组织中,ERα阳性表达为67.9%,GR阳性表达为95.2%,PRB阳性表达为64.3%。乳腺癌组织中GR的阳性表达明显低于癌旁非恶性乳腺组织(p0.0001),而PRB的阳性表达反而明显高于正常周围组织(p0.05)。CDC47作为检测肿瘤增殖的标记性抗原,它在阳性肿瘤的百分比明显高于非肿瘤周围组织(77.4%vs.15.5%;p0.0001)。阴性对照组(应用相应抗原免疫吸收抗血清后)无阳性表达。3、相关性检验结果:在乳腺癌组织中11β-HSD1表达与腋窝淋巴结有明显相关(X2=8.192,P=0.042)。11β-HSD1表达与GR表达呈负相关(r=-0.327,p=0.002),与CDC-47呈负相关(r=-0.232,p=0.033),与PRB表达的呈正相关(r=0.218,p=0.047);GR表达和ERα表达呈负相关(r=-0.262,p=0.016),与PRB表达呈负相关(r=-0.262,p=0.016)。在癌旁正常乳腺组织中,PRB表达与11β-HSD1表达呈正相关(r=0.269,p=0.013),与ERα表达呈正相关(r=0.351,p=0.001),与CDC-47表达呈正相关(r=0.492,p=0.000)。 结论(创新点):1、11β-HSD1在癌旁正常乳腺组织中表达的阳性率明显高于癌组织,表明11β-HSD1可能对乳腺癌发生和发展有抑制作用。CDC-47与11β-HSD1在癌组织中表达的相关性也证实了11β-HSD1对乳腺癌的抑制作用。2、GR的在癌组织中的表达明显低于在癌旁组织中的表达,证明GR与乳腺癌发生和发展有关。3、在乳腺癌组织中,11β-HSD1表达与GR表达呈负相关,表明了局部组织中11β-HSD1发挥作用可能不仅依赖于糖皮质激素,还存在其他直接作用方式,尚需进一步研究。4、与临床参数检验中发现,11β-HSD1表达与腋窝淋巴结转移数明显相关,表明11β-HSD1可能在乳腺癌转移中发挥作用,提示我们调节局部组织中11β-HSD1可能能够抑制乳腺癌转移,为临床研究提供新思路。5、对于ER阴性或低表达患者,糖皮质激素治疗可能会有效,本研究为ER阴性乳腺癌治疗提供一种新的思路。 本实验是在加拿大拉瓦尔大学分子内分泌及肿瘤研究中心进行的,相关文章发表在“PathologyOncology Research”SCI(Impact Factor:1.483)收录杂志。
【学位授予单位】:吉林大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:R737.9

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