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多功能磁性纳米药物载体的构建及其抗肿瘤效应研究

丁国斌  
【摘要】:聚合物胶束作为药物传递系统具有很多优势,如高度稳定性、对疏水性药物的增溶作用以及有效避免网状内皮系统的吞噬等作用,适于通过增强透过性与保留(enhanced permeability and retention, EPR)效应将所装载的药物被动靶向至肿瘤组织,增加药物在肿瘤部位的积累。如果对其表面进行靶向配体修饰,就可以使其具有主动靶向功能,从而大大降低对正常细胞的毒副作用。另一方面,磁性纳米粒子因其良好的生物相容性、可生物降解性及其固有的超顺磁性性质,近年来被广泛用于磁靶向的药物传递与磁共振成像。本论文结合聚合物胶束与磁性纳米粒子两者的优势,以PEG–PLGA(聚乙二醇–聚丙交酯乙交酯)共聚物所形成的胶束为载体,有效地装载了磁性纳米粒子与疏水性抗肿瘤药物,并对其抗肿瘤效应进行了研究。本文主要进行了以下三方面的研究工作: 1、将疏水性Fe_3O_4纳米粒子整合进聚合物胶束,构建了一种磁性纳米载体,系统地进行了稳定性、细胞毒性、细胞内化作用、磁靶向性质等方面的研究。结果表明该磁性纳米载体具有很好的稳定性,安全无毒,可以有效地内化进入细胞,磁靶向研究证实该纳米载体在外部磁场引导下可快速在靶向部位富集。这些性质使得磁性纳米载体有望用于疏水性抗肿瘤药物的双重靶向传递。 2、通过透析法将Fe_3O_4纳米粒子与疏水性抗肿瘤药物10-羟基喜树碱(HCPT)同时装载进聚合物胶束,构建了一种装载HCPT的磁性纳米载体,使HCPT的水溶性提高了33倍。与游离药物相比,装载HCPT的磁性纳米载体表现出更强的体外抗肿瘤活性及更显著的抗细胞迁移行为,在外部磁场作用下可以选择性地杀死磁场区域的肿瘤细胞。这些结果表明装载HCPT的磁性纳米载药体在抑制肿瘤迁移的临床应用中有着很大潜力。 3、以Mal-PEG(5000)-PLGA共聚物形成的聚合物胶束为载体,同时装载Fe_3O_4纳米粒子与药物HCPT,利用靶向分子RGDC对其表面进行功能化,得到RGDC功能化的载有疏水性抗肿瘤药物10-HCPT磁性纳米载药体。与游离HCPT和未功能化的装载HCPT的磁性纳米载体相比,RGDC功能化的装载HCPT的磁性纳米载体对过度表达整联蛋白αvβ3的人肺癌细胞系A549表现出很强的体外抗肿瘤活性与抗细胞迁移能力。细胞周期实验结果表明HCPT药物能将A549细胞阻滞在S期,并呈现浓度依赖性。


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